HIT HGG 2013

hochgradig malignes Gliom, diffuses intrinsisches Ponsgliom und Gliomatosis cerebri

Erstbehandlung von hochgradigen Gliomen, diffusen intrinsi-schen Ponsgliomen und Gliomatosis cerebri bei Kindern <18 Jahre.

Ziel der vorliegenden Studie ist die Klärung der Frage, ob die zusätzliche Verabreichung des Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitors Valproinsäure (VP) parallel zur Radiochemotherapie und Erhaltungstherapie mit Temozolomid ein verbessertes Überleben in der zu untersuchenden Patientenpopulation bedingen kann. Dazu soll die Temozolomid-Radiochemotherapie mit VPA mit einer Temozolomid-Radiochemotherapie-Vergleichskohorte aus der klinischen Vorgängerstudie HIT-HGG-2007 verglichen werden.
Neben der therapeutischen Effizienz mittels Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (event-free survival, EFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) werden auch behandlungsbedingte Toxizitäten untersucht.

Nach der Sicherung der Diagnose durch das Referenzzentrum erfolgt der Einschluss in die Studie.
Nach Beginn der Induktionstherapie mit VPA erfolgt die kombinierte Radiochemotherapie (Fraktionierte Lokalbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 54-60 Gy und täglich dazu orales Temozolomid für maximal 49 Tage) und zusätzlich täglich orale Valproinsäure.
Vier Wochen nach Beendigung der simultanen Radiochemotherapie beginnt eine jeweils 5 Tage dauernde Behandlung mit oralem Temozolomid [150-200 mg/m2/d], die im Abstand von 28 Tagen insgesamt 12 Mal wiederholt wird. VPA wird bis zum 28. Tag des 12. Temodal-Zyklus verabreicht.

• Neu diagnostiziertes, bisher unbehandeltes und durch referenzhistologische Begutachtung bestätigtes hochgradiges diffuses Gliom (WHO Grad IV), anaplastisches Astrozytom (WHO Grad III).
• Neudiagnostiziertes, bisher nicht behandeltes und durch referenzradiologische Begutachtung gesichertes diffuses intrinsisches Ponsgliom.
• Neudiagnostizierte, bisher nicht behandelte, durch referenzradiologische Begutachtung gesicherte Gliomatosis cerebri aller WHO-Grade
• Patientenalter bei Diagnosestellung ≥ 3 Jahre und < 18 Jahre
• Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme durch den Patienten bzw. dessen gesetzlichen Vertreter

• Vom Studienprotokoll abweichende Vorbehandlung eines pädiatrischen hochgradigen Glioms (WHO Grad IV), anaplastischen Astrozytoms (WHO Grad III), (radiologisch gesicherten) diffusen intrinsischen Ponsglioms und (radiologisch gesicherter) Gliomatosis cerebri.
• Bekannte Allergien/Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikation und/oder Dacarbazin
• Eine vorausgegangene Chemotherapie innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Behandlung nach HIT-HGG-2013 oder Bestrahlung, welche die protokollgerechte Durchführung der Radiotherapie entsprechend des vorliegenden Protokolls nicht mehr erlaubt
• Andere (simultane) Malignome
• Schwangerschaft / Stillen
• Sexuell aktive Patienten, die eine zuverlässige Kontrazeption ablehnen (z.B. Orale Kontrazeption; Intrauterinpessar, Kondome in Kombination mit Spermiziden)
• Aktuelle oder kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage vor Start der Behandlung nach HIT-HGG-2013) stattgefundene Behandlung mit einer anderen Studienmedikation oder Teilnahme in einer anderen Behandlungsstudie.
• Klinische Hinweise (z. B. ein constitutional mismatch repair deficiency score ≥ 3; Wimmer et al. 2014) und/oder andere Hinweise (z. B. fehlende intratumorale immunhistochemische Expression von mindestens einem der Mismatch-Repair-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, und/oder eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität) auf einen vorliegenden biallelischen (konstitutionellen) Mismatch-Repair-Defekt (bMMRD/CMMRD) oder einen vorliegenden heterozygoten Mismatch-Repair-Defekt (hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom-Syndrom/HNPCC Syndrom/Lynch Syndrom).
• Sehr schlechter klinischer Allgemeinzustand mit Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und/oder intravenösen Katecholamingabe und/oder schwerster neurologischer Schädigung
• Vorbekannte schwere Begleiterkrankung (z. B. schwerer angeborener Immundefekt)
• Bekannte HIV-Positivität
• Vorbekannte schwerwiegende, manifestierte Lebererkrankungen wie Porphyrie oder eine eigen- oder familienanamnestische schwere hepatische Dysfunktion, insbesondere medikamentenassoziiert
• Vorbekannte schwerwiegende Erkrankung der Bauchspeicheldrüse
• Vorbekannte tödliche Leberdysfunktion bei Geschwistern, die mit Valproinsäure behandelt wurden
• Bekannter Defekt des Harnsäurezyklus
• Vorbekannte Erkrankungen mitochondrialen Ursprungs, hervorgerufen durch genetische Mutationen im Gen der Polymerase Gamma (POLG), z .B.: Alpers-Huttenlocher Syndrom oder bei Verdacht auf POLG-ähnliche Erkrankungen bei Kindern im Alter von unter zwei Jahren
• Vorbekannte schwerwiegende Gerinnungsstörungen (im Fall einer Thrombopenie bitte vor Behandlungsbeginn die Grundvoraussetzungen zum Blutbild beachten)
• Der Einsatz von Valproinsäure im Rahmen der Behandlung einer vorbestehenden Epilepsie (Ausnahme: Die Behandlung einer tumorassoziierten Epilepsie mit Valproinsäure wird toleriert, sofern der Zeitabstand zwischen Start der Behandlung mit VPA und Studieneinschluss ≤ 8 Wochen beträgt.