Yüksek Maligne Gliom – Kısa Bilgiler

Merkezi sinir sisteminin (MSS) yüksek maligniteye (habasete) sahip tümörleri (yüksek habasetli gliomlar). Aşağıdaki yazıda hastalık tablosu, olası hastalık sebepleri ve bulguları, hastalığın seyri, tanısı, tedavi planlaması, tedavisi, tedavi iyileştirme çalışmaları, rehabilitasyonu, tedavi sonrası izlemi ve hastalığın prognozu hakkında detaylı bilgiler bulacaksınız.

yazar: Maria Yiallouros, Dr. med. habil. Gesche Tallen, erstellt am: 2007/03/09, editör: Maria Yiallouros, Yayın İzni: Prof. Dr. med. Christof Kramm (deutsch), Dr. med. Ebru Saribeyoglu (türkisch), türk tercüman: Sait Kont, Last modification: 2021/06/14 doi:10.1591/poh.hm-gliome.patinfo.kurz.1.20141217

Hastalık Tablosu

Yüksek malign (habislik derecesi yüksek, çok kötü huylu) gliom hastalıkları, merkezi sinir sisteminde (MSS) görülen tümör türlerinden bazılarıdır. Bunlar solid yani kistik olmayan tümörlerdir ve beyin veya omurilik içindeki hücrelerin kontrolden çıkmaları sonucunda oluşurlar. Doğrudan doğruya merkezi sinir sisteminden kaynaklandıkları için, primer yani birincil MSS tümörü diye de adlandırılırlar. Bu nedenle diğer organlarda oluşan ve kötü huylu yayılma (metastaz) oluşturan habis tümörlerden ayrı tutulurlar.

Yüksek malign gliom çocukluk ve gençlik yaşlarında nadiren ortaya çıkar. Fakat bunlar özellikle kötü huyludur, çabuk ve saldırgan büyürler ve sağlıklı beyin dokularını tahrip ederler. Bu tümörlerin hücreleri beyinde birkaç santimetre ilerleyebilir ve bunun sonucunda buralarda yeni tümörlerin oluşmasına yol açabilirler. Tedavi edilmeyen yüksek malign gliom birkaç ay içinde hastayı ölüme götürür. Çabucak diğer doku ve organlara yayılma ve büyüme özelliği sebebiyle tedavileri de çoğunlukla pek zor olmaktadır.

Görülme sıklığı

Yüksek malign gliomlar gençlerde ve çocuklarda görülen MSS tümörleri arasında yaklaşık % 15 ile 20 oranında yer alırlar. Yüksek malign gliomlar her yaşta görülebilmekle beraber, üç yaşından küçük çocuklarda çok nadir görülmektedirler. Almanya’da her sene yaşları 15 yaşın altında bulunan yaklaşık 60 ile 80 kadar çocuk ve gençte ilk defa bir yüksek malign glioma rastlanmaktadır. Diğer bir deyişle her sene 1.000.000 çocuktan 5 ile 10 tanesinde yeni yüksek malign gliom tanısı konmaktadır. Bu hastalığa erkek çocuklarında kızlara oranla biraz daha fazla rastlanmaktadır.

Yüksek malign gliom türleri

Tümörün konumuna, kaynağına ve habisliğine göre yüksek malign gliomlar da kendi içinde değişik tiplere ayrılır.

Beyin sapı bölgesindeki gliomlar (pons gliomları)

Adına „tipik, difüz intrinstrik pons gliomu“ (beyin sapı bölgesinde bulunan, mikroskopik ve molekular genetik olarak HR K27M mutasyonuna sahip diffuz orta hat gliomları) denilen yüksek malign beyin sap? gliomları, tüm yüksek malign gliomların yaklaşık üçte birini oluşturur. Bunlar köprü (pons) bölgesindeki konumları sebebiyle özellikle kötü bir prognoza (sağ kalım beklentisine, tedavi başarısına) sahiptirler.

Köprü (pons), içinden beyinden vücudun tüm organlarına ve bu organlardan beyine giden önemli sinir bağlantılarının geçtiği beyin sapına ait bir bölgedir. Bu bölgede oluşabilecek küçük bir tümör bile hızlı bir hastalık seyri gösterebilir ve örneğin kısa zamanda felç oluşmasına neden olabilir.

Beynin başka bölgelerinde bulunan gliomlar

Yüksek malign gliomların üçte ikisi beynin diğer bölgelerinde oluşurlar. Bunlara özellikle büyük beyin bölgesinde rastlanır. Gliomların histolojik (hassas dokusal, mikroskopik) ve molekular incelenmeleri sonucunda tümörün nereden kaynaklandığını ve habislik derecesini anlamak mümkündür. Dünya Sağlık Örgütü (WHO, Türkçesi DSÖ) derecelemesine göre (DSÖ sınıflaması) bu tümörler WHO derecesi III ve IV olarak sınıflandırılırlar.

Çocuk ve gençlerde sıklıkla üçüncü derecede anaplastik astrositom ve dördüncü derece glioblastom türlerine rastlanır. Diğer tümör tipleri oldukça nadirdir. Çevre dokuya hızla yayılım göstermesi ile karakterize bir tümör tipi olan gliomatozis serebri de çok nadir görülür. Aslında bu tümör hücreleri düşük derecede habaset taşırlar, ancak bu hızlı yayılım özelliklerinden dolayı yüksek habasetli gliomlar arasında yer alırlar.

Bilinmesinde yarar var: Yüksek malign gliom türleri değişiklik sıklıklarda görülmekle kalmaz, büyüme davranışları, hastalık seyirleri ve tedavi edilebilirlikleri (prognozları) de farklılık gösterir.

Tipik diffuz intrinsik ponsgliomu için (DIPG) hatırlatma: DIPG’ları sıklıkla sadece radyolojik görüntüleri ile tanı almaktadırlar, ancak mikroskopik ve molekular genetik inceleme ile sıklıkla dünya sağlık örgütü sınıflamasında yeni bir alt tip olan‚ Histon 3 K27M mutasyonuna sahip (WHO III) diffuz orta hat gliomları adını alırlar. Adı tumörün tanı alma yöntemine göre değişmekle beraber aslında ikisi de aynı tümörün farklı adlarıdır.

Sebepleri

Yüksek malign gliomlar, sinir destek dokusunun, yani glia hücrelerinin sebebi henüz bilinmeyen bir etmenle' kötü huylu değişikliğe uğramaları sebebiyle oluşmaktadırlar.

Bazı genetik (irsi, doğuştan gelen) hastalığı olan çocuk ve gençlerde (örneğin Li-Fraumeni sendromu veya Turcot sendromu gibi) yüksek malign gliomlardan birine yakalanma riski belirgin derecede daha yüksektir. Bunun da ötesinde gliom hücreleri, gen ve kromozom bakımından bazı değişiklikler göstermektedirler. Buna bağlı olarak ortaya çıkan gen bozuklukları, sağlıklı bir hücrenin gliom hücresine dönüşmesine katkıda bulunabilir. Tümör dokusunda görülen bu tür gen değişiklikleri genellikle kalıtsal olarak bir insandan diğerine aktarılmamaktadır ve büyük ihtimalle çocuk gelişmesinin henüz çok erken bir döneminde meydana gelmektedirler.

Örneğin bir akut lösemi veya habis bir göz tümörü olan retinoblastom sebebiyle kafatasına henüz çocuk yaşta ışın tedavisi (radyoterapi) uygulanmış kişilerde beyin tümörü oluşma riski artmaktadır. Kemoterapi [kemoterapi] görmüş olmak da, nadir de olsa ilerde yüksek dereceli gliom oluşmasına zemin hazırlayabilir. Ancak çoğu hastada hastalığa yatkınlık sağlayacak bir faktör bulunamamaktadır.

Hastalık belirtileri

Çok hızlı büyüme eğilimleri nedeni ile çocuk ve gençlerde yüksek dereceli gliomlara bağlı hastalık bulguları (semptomları) bir kaç hafta veya ay içinde ortaya çıkar. Diğer merkezi sinir sistemi tümörlerinde [MSS tümörü] olduğu gibi, yüksek dereceli gliomların ortaya çıkardıkları hastalık belirtileri, hastanın yaşına, tümörün merkezi sinir sistemi içinde bulunduğu yere ve yayılma derecesine bağlı olarak değişir. Spesifik olmayan (genel) ve spesifik olan (lokal) hastalık belirtileri ortaya çıkabilir.

Spesifik olmayan semptomlar-belirtiler

Spesifik olmayan genel semptomlar tümörün yerleşim yerinden bağımsızdırlar ve merkezi sinir sistemi tümörü dışında başka hastalıklarda da görülebilen bulgulardır. Bu bulgular baş ve/veya sırt ağrısı, baş dönmesi, iştahsızlık, sabah aç karna bulantı/kusma (beyin tümörlerinde tipik olarak yemeklerle ilişkisiz, genellikle aç karna ve sıklıkla sabahları yatar pozisyondayken olan kusma), kilo kaybı, artan yorgunluk hissi, performans düşüşü, konsantrasyon bozukluğu, kişilik değişimleri ve gelişimsel bozukluklar olabilir.

Bu semptomların sebebi kafatasının içinde (veya beyinomurilik kanalı içinde) yavaşça gelişen basınç artışıdır. Büyüyen tümör kitlesi kafa içi basıncı direkt arttırabileceği gibi tümör basısına bağlı olarak gelişen beyin omurilik sıvısının dolaşım bozukluğu da basınç artışına sebep olabilir. Beyin omurilik sıvısının dolaşımının bozulması hidrosefaliye de neden olur (beyin omurilik sıvısının kafa içinde birikmesi). Bu durumda bıngıldakları (fontanel) açık bebek ve küçük çocuklarda baş çevresinde hızlı bir artış meydana gelir (makrosefali-hidrosefali).

Spesifik semptomlar-belirtiler

Lokal (spesifik) semptomlar tümörün merkezi sinir sistemi içindeki yerini ve hangi işlevsel bölgeleri etkilediği konusunda bilgi verebilirler. Örneğin beyincik bölgesindeki bir yüksek dereceli bir gliom denge ve yürüme bozukluklarına sebep olabilir. Beyin parankimindeki (büyük beyin) tümörler epilepsi nöbeti benzeri nöbetlere (sara nöbeti) yol açabilirler. Omurilik [omurilik] bölgesindeki tümörler ise çok çeşitli felçlere sebebiyet verebilirler. Görme bozuklukları, bilinç değişiklikleri, uyku bozuklukları da net olmamakla birlikte tümörün yerleşimi hakkında ipucu verebilirler.

Bilinmesinde yarar var: bu hastalık bulgularının birinin veya bir çoğunun bir hastada bulunması, hastada mutlaka yüksek dereceli bir gliom veya başka bir beyin tümörü olduğu anlamına gelmez. Yukarıda sayılan bulguların çoğu, beyin tümörü ile hiç bir ilgisi olmayan bir çok zarasız hastalıkda da ortaya çıkabilirler. Adı geçen bulguların varlığında (örneğin sık tekrarlayan baş ağrılarında, küçük çocuklada orantısız olarak hızla büyüyen kafaçevresi olması durumunda), sebebin belirlenmesi için bir doktora danışmakta yarar vardır. Eğer gerçekten yüksek dereceli bir gliom veya başka bir beyin tümörü söz konusu ise, çok hızlı bir şekilde tedaviye başlamak gerekir.

Tanı

Doktor/çocuk doktoru muayene sırasında hastanın öyküsünde (anamnez) ve fiziksel muayenesinde merkezi sinir sistemine ait kötü huylu tümör olabileceğine dair veriler elde ederse, hastayı özellikle çocuk ve gençlerde kanser ve kan hastalıkları uzmanı bir kliniğe (Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Kliniğine) sevk edecektir. Çünkü böyle bir tümör şüphesi durumunda hastanın kötü huylu MSS tümörüne sahip olup olmadığının anlaşılabilmesi için değişik alanlardaki uzmanların birlikte çalışmaları ve geniş kapsamlı tetkiklerle bir sonuca varılması gerekmektedir. Hastanın en iyi sonucu verecek, en uygun tedaviyi alabilmesi için gliomun tipinin belirlenmesi ve vücuttaki yayılma evresinin saptanması da gereklidir.

Hastaya MSS tümörü tanısı konulabilmesi için ayrıntılı öykü (anamnez) ve fiziksel ve nörolojik muayene sonrasında çeşitli görüntüleme yöntemleri (bilgisayarlı tomografi - BT ve manyetik rezonans tomografi - MR) yapılır. Bu yöntemler yardımıyla merkezi sinir sisteminde tümörün bulunup bulunmadığı, beyinde veya omurilik kanalında tümör yayılması yani metastaz olup olmadığı tespit edilebilir. Tümörün konumu, büyüklüğü, çevre dokuya olan sınırları ve hidrosefali kolayca saptanabilir. Görme kanalında bir tümör şüphesi durumunda çocuklar tecrübeli bir göz doktoruna sevk edilir ve ayrıntılı bir muayeneden geçirilir. Hastalık tipine ve tedavi seçeneklerine bağlı olarak gerekirse başka incelemeler de yapılabilir.

Görme kanalında bir tümör şüphesi durumunda çocuklar tecrübeli bir göz doktoruna sevk edilir ve ayrıntılı bir muayeneden geçirilir. Hastalık tipine ve tedavi seçeneklerine bağlı olarak gerekirse başka incelemeler de yapılabilir. Tümör hücrelerinin beyin omurilik kanalı içinde yayılıp yayılmadıklarını belirlemek için, beyin omurilik sıvısının incelenmesi (lomber ponksiyon, bel iğnesi) gerekir.

Tanının kesinleşebilmesi için mutlaka doku örneği alınması (biyopsi), ve alınan örneğin histolojik (mikroskopik olarak) ve molekular genetik incelemesinin yapılması gerekir. Sadece manyetik rezonans görüntüleme ve bazı yol gösterici bulgular ile sadece radyolojik olarak tanı konulabilecek olan beyin sapı gliomları (pons gliomu) ve gliomatozis serebri bir istisna oluşturur.

Tedavi planlaması

Tanı konduktan sonra tedavi planlanır. Mümkün olduğunca kişiye özel ve hastaya uyarlanmış (risk adaptasyonlu) bir tedavinin gerçekleştirilebilmesi amacıyla, tedavi ekibi tedavi planını hazırlarken hastadaki prognozu (sağ kalımı) etkileyen belirli faktörleri (risk ve prognoz faktörleriini) dikkate alır.

Hastanın sahip olduğu yüksek dereceli gliomun çeşidi, büyüklüğü, bulunduğu bölge ve merkezi sinir sistemi içindeki yayılım özelliği en önemli prognoz faktörleridir. Tümörün büyüme eğilimine, yani böylece habaset derecesine (WHO evresi, ) kara verilirken, tümörün bulunduğu bölge ve yayılma özelliğine göre de ameliyat edilip edilemeyeceğine karar verilir. Bu iki faktör de hastalığın bakınız yüksek dereceli gliomların çeşitleriiyileşme oranına etki ederler, dolayısıyla hasta için en uygun tedavinin seçilmesi için çok önemlidirler. Bunların dışında tedaviye verilen yanıt, hastanın yaşı ve genel durumu da çok önemlidir. Örneğin tanı sırasında hastanın yaşı, tedaviye ışın tedavisinin eklenip eklenmeyeceğinin kararının verilmesi için büyük önem taşır.

Tüm risiko faktörleri her hasta için olası en iyi tedavi sonucuna ulaşılabilmesi için tedavi planlamasında göz önünde bulundurulur. Hastanın nasıl tedavi edileceğinin kararı hastalığın durumuna göre ayarlanır.

Kötü huylu gliom hastalığı olan 3 yaşından büyük tüm hastalar (bu gruba glioblastom WHO evre IV (GBM), histon 3 K27M mutasyonuna sahip WHO evre IV diffüz orta hat gliomu (DMG), WHO evre III anaplastik astrositom (AA), diffuz intrinsik ponsgliomu (DIPG) ve gliomatosis cerebri (GC) de dahildir) tedavi iyileştirme kapsamında yoğun tedavi yöntemleri ile tedavi edilirler (bakınız tedavi ve tedavi iyileştirme çalışmaları).

Daha nadir görülen evre III gliomlar (anaplastik oligodendriogliom, anaplastik oligoastrositom, anaplastik gangliogliom veya anaplastik pleomorfik ksantastrositom) diğer tümörlere göre daha iyi bir seyre sahip olduklarından daha az yoğun tedavi protokolleri ile tedavi edilirler. Üç yaşın altındaki çocuklar, ışın tedavisi içermeyen süt çocuğu protokolleri ile tedavi edilirler.

Tedavi

Yüksek dereceli (yüksek habasetli) gliomlu hastaların tedavisi mutlaka çocuk onkolojisi merkezleri tarafından yapılmalıdır. Bu merkezlerde kanser hastası çocukların tedavisi konusunda en modern tedavi yöntemlerine alışık, eğitimli doktor ve sağlık ekipleri bulunmaktadır. Bu bölümlerde çalışan doktorlar hastalarını, hastalık tiplerine özgü çalışma grupları ile yakın temas halinde olarak birlikte geliştirdikleri ve sürekli yenilenen tedavi planlarına göre tedavi ederler. Tedavinin amacı yüksek oranda iyileşme sağlamanın yanında tedaviye bağlı yan etki ve geç dönem etkileri olabildiğince en aza indirmektir.

Yüksek dereceli gliomlu hastaların tedavisi için operasyon, ışın tedavisi ve kemoterapi söz konusu olanilir. Hangi tedavi yönteminin seçileceği tümörun bulunduğu yere, yayılım derecesine (yani ameliyatla çıkarılabilir olmasına), hastanın yaşına ve hastanın genel sağlık durumuna bağlı olarak değişir.

Tedavi yöntemleri

Yüksek malign gliomlu çocuk ve gençlerde yönelik güncel tedavi tümörün operasyon yoluyla (cerrahi olarak, ameliyatla) çıkarılması, kemoterapi (ilaçla tedavi) ve radyoterapi (ışınlama) seçeneklerinin kombinasyonudur. İlk adım olarak cerrahi uygulanır, bunu takiben eş zamanlı kemoterapi ve ışın tedavisi uygulanır. Bunlar arasında nöroşirürjik tümör ameliyatının başarısının [nöroşirürji – beyin cerrahisi] hastalık seyrini en çok etkileyen faktör olduğu kanıtlanmıştır. Tümörün ameliyatla alınması ne kadar iyi başarılabilirse, hastanın uzun yaşama şansı o kadar yüksek sayılır. Şu anki bilimsel verilere göre, cerrahi girişim ve ışınlama hastanın yaşam süresini uzatmaya yarayabilirler.

Cerrahi girişim veya ışınlama her hastada uygulanamayabilir. Beyin sapının (beyin sapı) bir çok bölgesinde bulunan tümörün cerrahi olarak çıkarılması mümkün değildir ve üç yaş altındaki çocuklara ışınlama uygulaması mantıklı değildir. Cerrahi olarak kabul eidlebilecek sınırlarda çıkarılabilecek ameliyat çok farklılık gösterir: Beyinde çok merkezi konumda bulunan tümörler (örneğin iki beyin hemisferi arası (ara beyin) veya orta beyin), birlikte çok fazla miktarda sağlıklı beyin dokusunun da çıkarılması gerektiği ve bu durum çok fazla yan etkiye sebep olacağı için ya çok sınırlı bir şekilde ameliyat edilebilirler veya hiç ameliyat edilemezler.

Daha önceki yıllarda uygulanan tedavi araştırmaları ek olarak uygulanan kemoterapinin tedavi başarı oranlarını arttırabildiğini göstermiştir. Ancak şimdiye kadar tümörün çok hızlı bir şekilde tekrar büyümesini kesinlikle önleyecek bir tedavi bulunamamıştır. Tedaviden önceki ilk adım, hastaya bir tedavi uygulanıp uygulanmayacağının, eğer uygulanacaksa bu tedavinin tam iyileşmeyi mi (kuratif tedavi) yoksa sadece ağrı dindirmek için (palyatif tedavi) mi yapılacağının kararının verilmesidir. Her iki durumda da hastanın bir çalışma protokolü kapsamında değerlendirilmesi önerilmektedir.

Tedavi akışı (üç yaşından büyük hastalarda standart tedavi)

Aşağıda yüksek dereceli gliomlu (evre IV giomlar, evre III anaplastik gliom, pons gliomu, gliomatozis serebri) üç yaşından büyük çocuk ve gençlerde uygulanan standart tedavi tanımlanmaktadır. Üç yaşın altındaki çocuklarda ise bu tedavi şeması ışın tedavisi uygulanmadığı için farklılık göstermektedir. ikibinonsekiz yılı bahar ayından itibaren uygulanmaya başlanan HIT-HGG 2013 adlı tedavi iyileştirme çalışması hakkındaki bilgilere‚ HIT-HGG 2013 çalışması uyarınca tedavi’ isimli bölümde bulabilirsiniz.

Yüksek maligniteli (dereceli) gliomlu bir hastada ilk adım tümörün cerrahi olarak tam olarak veya olabildiğince tam olarak çıkarılmasıdır (tümör rezeksiyonu). Bu durumun istisnası, bulundukları yer ve büyüme eğilimleri nedeni ile ameliyat edilemeyen beyin sapı gliomları ve gliomatozis serebridir. .

Tümörün çıkarılmasından sonra veya tümör cerrahi olarak çıkrılamıyorsa, ışın ve kemoterapi uygulanır. Tedavi iki büyük tedavi aşamalarından oluşur: Indüksiyon dönemi (başlangıç aşaması) ve konsolidasyon dönemi (idame aşaması). Bu her iki tedavi aşaması da kendi içinde tedavi bloklarına ayrılmaktadır.

Indüksiyon (başlangıç dönemi)

Indüksiyon dönemi cerrahi girişimden 2-4 hafta sonra veya cerrahi yapılamayan olgularda radyolojik tanının konmasından sonra başlar. Yaklaşık 6-7 hafta devam eder, amacı cerrahiye uygun olmayan veya cerrahi olarak tam olarak çıkarılamamış tümörü olabildiğince küçültmek veya cerrahi olarak tam olarak çıkarılmış tümörlerde vücutta kalmış olabilecek tümör hücrelerini yok etmektir. Bu dönemin en önemli tedavi yöntemi eş zamanlı uygulanan (simultan) radyo-kemoterapidir.

Radyoterapi (ışın tedavisi) kapsamında ile 6-7 hafta boyunca, günlük 1.8 gy dozu ile hastalıklı alan dışarıdan ışınlanır. Uygulanan toplam doz hastanın yaşına ve tümörün yerleşim yerine göre farklılık gösterir: Üç ile 5 yaş arasındaki çocuklarda toplam doz 54 gy iken, altı yaşından büyük çocuklarda toplam doz 59,4 Gy’dir. Pons gliomlu hastalarda (beyin sapı gliomlarında) bu doz 54 Gy ile sınırlıdır. Işın tedavisi hafta içi 5 gün boyunca uygulanır, hafta sonları genelde ışınlama yapılmaz.

Kemoterapi kimyasal içeriği temozolamid olan, ışın tedavisinin ilk gününden son gününe kadar akşamları kapsül formunda alınan bir ilaçtan meydana gelir. Haftasonları ışın tedavisi uygulanmasa da ilaç haftasonları da alınmalıdır. Işın ve eş zamanlı kemoterapi sonrası 4 haftalık bir dinleme dönemi uygulanır. Bu dönemde hasta dinlenmiş olur.

İdame tedavisi (konsolidasyon tedavisi)

Idame tedavisi (komnsolidasyon tedavisi, indüksiyon tedavisini takiben 4 hafta sonra, yani dinlenme dönemi sonrası başlar. Sadece kemoterapiden oluşur ve yaklaşık 1 yıl devam eder. Amacı indüksiyon tedavisi ile elde edilen başarının devam etmesi, hatta sonuçların daha iyileştirilmesidir.

Bu dönemde de temozolamid uygulanır. Işın tedavisinde süresince olduğu gibi iki kat dozda, hatta ilacın iyi tolere edilmesi durumunda daha da yüksek dozda uygulanır. Tedavi 5 ünlük tedaviyi takiben, 23 günlük dinlenme dönemlerinden oluşur. Yani temozolamid tedavisi 28 günde bir, toplamda 12 kez uygulanır. Tedavi başarısı düzenli manyetik rezonans tomografi (MR) ile takip edilir.

Tedavinin bitmesini takiben uygulanabilecek olan tedavi yöntemleri

Bazı durumlarda tedavi sonunda, hatta bazen indüksiyon tedavisinin sonunda tümör cerrahi olarak çıkarılabilecek kadar küçülmüş olur. Ancak tümör tedaviye rağmen hala büyüyorsa standart tedavi yeterli olmuyor demektir. Bu durumda hastanın klinik seyrine göre kişiye özel rezidiv tedavi önerileri ile tedavi edilebilir.

Tedavi iyileştirme araştırmaları

Yüksek maligniteli gliom hastaları, büyük tedavi merkezlerinde, hastaların yaşam şanslarını arttırmak amacı ile standartize edilmiş tedavi iyileştirme çalışmaları kapsamında tedavi edilirler. Bu tür tedavi şemaları genellikle tedavi iyileştirme çalımaları [tedavi iyileştirme araştırmaları] kapsamında uygulanırlar. Tedavi iyileştirme çalışmaları, mevcut en güncel bilimsel veriler ışığında hasta çocukların en uygunşekilde tedavi edilmesini sağlamayı ve tedavi başarısını geliştirmeyi hedefleyen kontrollü çalışmalardır.

Halen Almanya'da (uluslararası katılımın da olduğu) yüksek dereceli gliomlu, ponsgliomlu veya gliomatozis serebrili hastalarda uygulanan tedavi iyileştirme çalışması tedavi önerisi şu şekildedir:

  • HIT-HGG 2013 çalışması:: bahar 2018 yılından beri, 3-17 yaş arasında ilk kez yüksek maligniteli gliom hastalığı (evre IV gliomlar, evre III anaplastik gliom), pons gliomu veya gliomatozis serebri tümörü olan hastalar bu çalışmaya alınmaktadır. HIT-HGG 2013 çalışması uzun yıllar uygulanmış olan, 2016 yılında kapanmış olan ve sonuçlarının değerlendirilmesinin devam ettiği HIT-HGG 2007 çalışmasının devam çalışmasıdır. Bu çalışmaya Almanya‚ daki bir çok merkezin yanında, Avusturya, Belçika ve İsviçre de katılmaktadır. Çalışmanın Prof. Dr. med. Christof Kramm başkanlığında, Göttingen universite kliniği tarafından yapılmaktadır.
  • Süt çocuğu protokolü HIT-SKK kapsamında tedavi önerileri: Tanı sırasında 3 yaşın altında olan çocuklar (bu çok nadir bir durumdur) şimdiye kadar ışın tedavisi içermeyen süt çocuğu protokolü HIT-SKK kapsamındaki öneriler uyraınca tedavi edilmektedirler. Şu an bu hastalara özel bir veri tabanı için başvuru yapılmıştır( bakınız aşağı). Bu veri tabanında dahastalar HIT-SKK-Protokolü tedavi önerileri kapsamında tedavi edileceklerdir. Daha öncehi HIT HGG çalışmalarında olduğu gibi, veri tabanının yürütme merkezinin Göttingen olması planlanmaktadır.
  • HIT-HGG-REZ-Immunovac: Yüksek dereceli gliomu tekrar eden (nüks eden) hastalar Şubat 2018 yılından beri HIT-HGG-REZ-Immunovac çalışmasında yer alabilmektedirler. Bu çalışmanın amacı tekrar eden cerrahi sonrası uygulanan aşı yönteminin (immunoterapi) hastaların sağ kalım oranlarını arttırıp arttıramayacağını araştırmaktır. Bu çalışma halen almanya’da iki merkezde uygulanmaktadır (Universite kliniği Homburg ve Würzburg) ve Universite kliniği Würzburg’dan Prof. Dr. med. Matthias Eyrich tarafından yönetilmektedir.

Planlanan veri tabanı: 2019 yılı içinde sadece 3 yaş altı hastaların değil, HIT-HGG 2013 tedavi iyileştirme araştırması çerçevesinde tedavi edilmeyen tüm hastaların toplandığı bir veri tabanının oluşturulması planlanmaktadır. Bu gruba daha nadir görülen evre III tümörlü hastaların da (örneğin anaplastik oligodendriogliom, anaplastik oligoastrositom, anaplastik gangliogliom, veya anaplastik ksantastrositom gibi) dahil edilmesi öngörülmektedir. Böylelikle her yaş grubundan ve her tanı grubundan hasta için çalışma merkezi bu hastalar için de güncel bilimsel veriler ışığında tedavi önerileri verecektir hale gelecektir.

HIT-HGG 2013 çerçevesinde tedavi

HIT-HGG 2013 tedavi iyileştirme çalışması kapsamında önerilen standart tedavi olabildiğince kapsamlı bir cerrahi sonrası temozolamid isimli ilaç kullanılarak yapılan kombine bir ışın ve kemoterapiden oluşmaktadır. Bu tedavi ilk kez HIT-HGG 2007 kapsamında uygulanmış ve daha önce bir çok ilaç kullanılarak yapılan çalışmalarla kıyaslandığında etkin olduğu ama yan etki ve geç istenmeyen etkilerinin daha az olduğu gösterilmiş olan bir tedavidir.

Ancak yüksek maligniteli gliomlarda (beyin sapı gliomları ve gliomatozis serebri dahil olmak üzere) tedavi başarı oranları halen istenilen seviyede olmadığı için, bu yeni çalışma çerçevesinde birbiri ile kıyaslanacak, standart tedavi yanında iki ayrı tedavi kolunda uygulanacak iki ayrı ilaç da test edilmektedir: bir tedavi kolunda ek olarak bir epilepsi ilacı olan valproat, öteki tedavi kolunda ise sıtma tedavisinde kullanılan klorokin uygulanacaktır. Kısa zaman önce, çok uzun yıllardır başka hastalıklar için kullanılan bu iki ilacın da anti tümör etkilerinin olduğu kanıtlanmıştır. Hastanın hangi tedavi kolunda tedavi edileceğine çalılma merkezi randomizasyon (şansa göre) ile karar vermektedir.

Bu çalışma ile bu iki ilacın birden veya bu iki ilçatan birinin standart kemoterapi-ışın tedavisine eklenmesinin hastaların sağ kalım oranaları üzerine çok olumlu bir etki yapıp yapmadıkları gösterilmiş olacaktır.

Sözü edilen ilaçlar ile (valproat veya klorokin) tedavi tablet veya şurup olarak, tanı konur konmaz (cerrrahinin mümkün olmadığı durumlarda radyolojik olarak yada patolojik inlememe sonrası). İlaçlar her gün, hiç ara verilmeksizin, 58 hafta boyunca (bazen daha da uzun) uygulanacaklardır.

Ameliyattan veya radyolojik tanının konmasından 2-4 hafta sonra (tanım olarak tedavi haftası 0 olarak tanımlanır) standart tedavi olan ışın tedavsi ve günlük alınan temozolamid 6-7 hafta boyunca (indüksiyon tedavisi) uygulanır, ardından bir yıllık temozolamid içeren idame tedavisi başlar. Işın tedavisi ile ilgili bilgilere 3 yaşından büyük çocuklarda standart tedavi’ bölümünden ulaşabilirsiniz.

Tedavi başarısı

Yüksek malign gliomlu çocuk ve gençlerde prognoz (tedavi başarısı, sağkalım), geliştirilen tanı ve tedavi yöntemlerine rağmen maalesef hala çok kötüdür. Tümörün konumuna, cinsine ve ameliyatla alınmasına bağlı olarak değişmekle beraber 5 yıllık sağkalım oranı ortalama % 10-19 dolayındadır. Beş yıllık sağ kalım tümörü ameliyatla tam çıkarılabilen hastalarda % 50 dolayındayken hiç tedavi uygulanamayan hastalarda % 0’dır. Süt çocukları ve küçük çocuklarda sağ kalım biraz daha iyidir.

Prensip olarak başarılı ilk tümör tedavisinden sonra bile hastalığın nüksetmesi (tekrarlaması) olasılığı büyüktür. Nüks eden hastalarda prognoz hastalığa ilk kez yakalananalara göre daha da kötüdür. Gerçi ikinci tedavi gündeme gelebilir, ancak hayatta kalabilme olasılığının düşük olması sebebiyle tedavinin yoğunluğu tekrar gözden geçirilir. Nüks eden hastalarda yaşam kalitesini mümkün olduğunca yüksek tutabilmek, ilk tedaviye kıyasla daha büyük önem taşımaktadır.

Güncel tedavi iyileştirme araştırmaları ile ve gelecekteki araştırmalarla, yüksek malign gliomlu ve pons gliomlu hastaların prognozunun daha da iyileştirilmesi hedeflenmektedir.

Uyarı: Yukarıda sözü edilen sağkalım oranları istatistiksel verilerdir. Yalnızca tüm gliom hastaları için geçerli ve gerçeğe uygun bir ifade oluşturmaktadırlar. Bir hastanın iyileşeceği veya iyileşmeyeceği konusunda istatistiğe dayanarak bir şey söylemek mümkün değildir.

İyileşme sözcüğü burada özellikle “tümörden arınmış olma” şeklinde anlaşıl-malıdır. Çünkü bugün mevcut tedavi yöntemleri uzun süreli olarak tümörsüz kalabilmeyi mümkün kılabilse de, çoğu zaman tümörün yarattığı zararlar ve tedavinin yan etkileri ve geç yan etkileri de ortaya çıkabilmektedir. Bu neden-le hastalara yoğun bir rehabilitasyon ve uzun süreli tıbbi bakım uygulaması gerekliliği doğabilmektedir.

Kaynakça

  1. Eyrich M: Immuntherapie rezidivierter Gliome – ein individualisierter Therapieansatz. WiR - die Zeitschrift der Deutschen Leukämie-Forschungshilfe e.V. und der Deutschen Kinderkrebsstiftung 2/2018 [URI: www.kinderkrebsstiftung.de] EYR2018
  2. Fleischhack G, Rutkowski S, Pfister SM, Pietsch T, Tippelt S, Warmuth-Metz M, Bison B, van Velthoven-Wurster V, Messing-Jünger M, Kortmann RD, Timmermann B, Slavc I, Witt O, Gnekow A, Hernáiz Driever P, Kramm C, Benesch M, Frühwald MC, Hasselblatt M, Müller HL, Sörensen N, Kordes U, Calaminus G: ZNS-Tumoren. in: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag GmbH Deutschland, 2. vollständig überarbeitete Auflage 2018, 359 [ISBN: 978-3-662-43685-1] FLE2018
  3. Karremann M, Gielen GH, Hoffmann M, Wiese M, Colditz N, Warmuth-Metz M, Bison B, Claviez A, van Vuurden DG, von Bueren AO, Gessi M, Kühnle I, Hans VH, Benesch M, Sturm D, Kortmann RD, Waha A, Pietsch T, Kramm CM: Diffuse high-grade gliomas with H3 K27M mutations carry a dismal prognosis independent of tumor location. Neuro-oncology 2018 Jan 10; 20: 123 [PMID: 29016894] KAR2018
  4. Kramm C: Die neue HIT-HGG-2013-Studie. WIR - Zeitschrift der Deutschen Kinderkrebsstiftung und der Deutschen Leukämie-Forschungshilfe e.V 3/17 [URI: www.kinderkrebsstiftung.de] KRA2017
  5. Rutkowski S, Trollmann R, Korinthenberg R, Warmuth-Metz M, Weckesser M, Krauss J, Pietsch T: Leitsymptome und Diagnostik der ZNS-Tumoren im Kindes- und Jugendalter. Gemeinsame Leitlinie der Gesellschaft für Neuropädiatrie und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2016 [URI: www.awmf.org] RUT2016
  6. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW: The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta neuropathologica 2016, 131: 803 [PMID: 27157931] LOU2016
  7. MacDonald TJ, Aguilera D, Kramm CM: Treatment of high-grade glioma in children and adolescents. Neuro Oncol 2011, [Epub ahead of print] [PMID: 21784756] MAC2011
  8. Cohen KJ, Pollack IF, Zhou T, Buxton A, Holmes EJ, Burger PC, Brat DJ, Rosenblum MK, Hamilton RL, Lavey RS, Heideman RL: Temozolomide in the treatment of high-grade gliomas in children: a report from the Children's Oncology Group. Neuro-oncology 2011, 13: 317 [PMID: 21339192] COH2011
  9. Kramm C: Die HIT-HGG-Studiengruppe - Beratung und Protokolle für alle Behandlungssituationen bei hochmalignen Gliomen im Kindes- und Jugendalter. WiR - die Zeitschrift der Deutschen Leukämie-Forschungshilfe e.V. und der Deutschen Kinderkrebsstiftung 1/2010 [URI: www.kinderkrebsstiftung.de] KRA2010
  10. Wolff JE, Driever PH, Erdlenbruch B, Kortmann RD, Rutkowski S, Pietsch T, Parker C, Metz MW, Gnekow A, Kramm CM: Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high-grade glioma after gross total resection: results of the HIT-GBM-C protocol. Cancer 2010, 116: 705 [PMID: 19957326] WOL2010
  11. Kramm C, Rausche U, Butenhoff S, Kühnöl C, Kunze C, Kortmann R, Wolff J, van Gool S: Hochmaligne Gliome im Kindes- und Jugendalter. Monatsschr Kinderheilkd 2008, 156: 1201 [DOI: 10.1007/s00112-008-1799-3] KRA2008a
  12. Kramm C, Wolff JEA: Hochgradig maligne Gliome und Ponsgliome im Kindes- und Jugendalter. Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2008 [URI: www.awmf.org] KRA2008
  13. Kühl J, Korinthenberg R: ZNS-Tumoren. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag 2006, 777 [ISBN: 3540037020] KUE2006
  14. Kramm CM, Wagner S, Van Gool S, Schmid H, Strater R, Gnekow A, Rutkowski S, Wolff JE: Improved survival after gross total resection of malignant gliomas in pediatric patients from the HIT-GBM studies. Anticancer Res 2006, 26: 3773 [PMID: 17094400] KRA2006
  15. Broniscer A, Gajjar A: Supratentorial high-grade astrocytoma and diffuse brainstem glioma: two challenges for the pediatric oncologist. Oncologist 2004, 9: 197-206. Review [PMID: 15047924] BRO2004
  16. Wagner S: Therapie von hochgradig malignen Gliomen im Kindes- und Jugendalter. WIR Informationsschrift der Aktion für krebskranke Kinder e.V. (Bonn) 2003, 1: 13 [URI: www.kinderkrebsstiftung.de] WAG2003
  17. Howe GR, Burch JD, Chiarelli AM, Risch HA, Choi BC: An exploratory case-control study of brain tumors in children. Cancer Res 1989, 49: 4349 [PMID: 2743324] HOW1989