AIEOP-BFM 2017

Primäre Studienfragen

Randomisierung R-eHR: Early High-risk (early HR) pB-ALL ist durch genetische Hochrisikomarker und/oder unzureichendes Therapieansprechen in der Induktion definiert: Kann das pEFS (ereignisfreies Überleben) durch die zusätzliche Therapie mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (Prüfarm) in der verlängerten Konsolidierungsphase im Vergleich mit der verlängerten Konsolidierung ohne Bortezomib (Kontrollarm) verbessert werden (randomisierte Fragestellung)?

Randomisierung R-HR: High-risk (HR) pB-ALL ist durch genetische Hochrisikomarker und/oder unzureichendes Therapieansprechen am Ende der Konsolidierung definiert: Kann das pEFS durch ein Behandlungskonzept verbessert werden, das zwei Zyklen einer Postkonsolidierungsimmuntherapie mit Blinatumomab plus 4 intrathekale Methotrexat-Dosen in der Reintensivierungsphase umfasst und die zwei konventionellen hochintensiven Chemotherapieblöcke ersetzt (randomisierte Fragestellung)?

Randomisierung R-MR: Intermediate risk (MR) pB-ALL ist durch fehlende SR- oder HR-Kriterien definiert. Kann die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens (pDFS) durch eine zusätzliche Therapie mit einem Zyklus mit der Immuntherapie Blinatumomab in der Erhaltungstherapie erhöht werden (randomisierte Fragestellung)?

Randomisierung R-T: Early non-standard risk (early non-SR) bei T-ALL-Patienten definiert durch Therapieansprechen in der Induktion: Kann das pEFS durch eine Verlängerung der Standardkonsolidierungsphase um 14 Tage mit einer kumulativen Erhöhung der Dosis von Cyclophosphamid, Cytarabin und 6-Mercaptopurin um 50% verbessert werden?

pB-ALL (oder unbekannter Immunphänotyp)

Studienteilnehmer mit einer pB-ALL werden zu zwei Zeitpunkten stratifiziert. An Zeitpunkt 1 (Ende der Induktion) erfolgt die Zuteilung entweder in early HR oder in early non-HR. An Zeitpunkt 2 (Ende der Konsolidierung) erfolgt eine Stratifizierung in eine der folgenden endgültigen Risikogruppe, die sich aufgrund der o.g. Kriterien und nach MRD (minimale Resterkrankung) richtet.

Zeitpunkt 1:
early High Risk (early HR) oder
early non-High Risk (early non-HR)
 
Zeitpunkt 2:
Standard Risk (SR),
Medium Risiko (MR) oder
High Risk (HR)

Die Stratifizierung in die Risikogruppen wird auf der Grundlage von biologischen und genetischen Faktoren sowie Therapieansprechen durchgeführt.

Therapie vor Zeitpunkt 1:

Alle Studienteilnehmer erhalten die gleiche Induktionstherapie.

Therapie ab Zeitpunkt 1:

early HR: Studienteilnehmer, die die Kriterien für den Arm early HR erfüllen, werden nach der Induktion randomisiert und erhalten entweder die erweiterte Konsolidierung (Kontrollarm) oder die erweiterte Konsolidierung und zusätzlich den Proteasomhemmer Bortezomib (Prüfarm).

Early non-HR: Studienteilnehmer, die die Kriterien für den Arm early non-HR erfüllen, werden nicht randomisiert und erhalten die Standardkonsolidierungstherapie.

Therapie ab Zeitpunkt 2:

SR: alle Studienteilnehmer erhalten ausschließlich eine Chemotherapie ohne gesonderte Intensivierung (Induktion, Konsolidierung und Reintensivierung), an die sich eine Erhaltungstherapie anschließt. SR Patienten erhalten keine primäre Indikation für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation.

MR: alle Studienteilnehmer erhalten eine intensive Chemotherapie (Induktion, Konsolidierung und Reintensivierung), an die sich eine Erhaltungstherapie anschließt. Vor Beginn der Erhaltungstherapie erfolgt eine Randomisierung: die Studienteilnehmer erhalten im Prüfarm einen Zyklus der Immuntherapie Blinatumomab oder erhalten direkt die Erhaltungstherapie (Kontrollarm). MR Patienten erhalten keine primäre Indikation für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation.

HR: die Studienteilnehmer werden nach dem ersten HR-Chemotherapieblock randomisiert: sie erhalten entweder weitere HR-Chemotherapieblöcke oder 1-2 Zyklen (Anzahl richtet sich nach dem MRD-Ansprechen) der Immuntherapie Blinatumomab. Nach Ende der HR-Blöcke oder Blinatumomab-Zyklen wird anhand des MRD-Ergebnisses entschieden, ob der Studienteilnehmer direkt mit der hämatopoetischen Stammzelltransplantation fortfährt oder eine Re-Intensivierungschemotherapie erhält. Je nach Risikokriterien des Studienteilnehmers werden als Stammzellspender entweder nur passende Familien- oder Fremdspender (MSD oder MD) oder auch nicht passende Familien- oder Fremdspender (MMD) zugelassen.

T-ALL

Studienteilnehmer mit einer T-ALL werden zu zwei Zeitpunkten stratifiziert. An Zeitpunkt 1 (Ende der Induktion) erfolgt die Zuteilung entweder in early SR oder in early non-SR. An Zeitpunkt 2 (Ende der Konsolidierung) erfolgt eine Stratifizierung in eine der folgenden endgültigen Risikogruppe, die sich aufgrund der o.g. Kriterien und nach MRD (minimale Resterkrankung) richtet.

Zeitpunkt 1:
early Standard Risk (SR) oder in
early non-Standard Risk (early non-SR)

Zeitpunkt 2:
non-High Risk (non-HR) oder
High Risk (HR)

Die Stratifizierung in die Risikogruppen wird anhand des Ansprechens auf die Therapie durchgeführt.

Therapie vor Zeitpunkt 1:

Studienteilnehmer mit einer T-ALL werden bereits nach Ende der Prednison-Vorphase in 2 Gruppen eingeteilt: die Gruppe, die gut auf die Vorphase angesprochen hat (prednisone good response, PGR) erhält eine Induktionstherapie (Prot IA) mit Dexamethason, die Gruppe, die kein gutes Ansprechen zeigt (predinsone poor response, PPR), erhält eine intensivierte Induktionstherapie mit Prednisolon und Cyclophosphamid.

Therapie nach Zeitpunkt 1:

Early SR: die Studienteilnehmer erhalten die reguläre Konsolidierung.

Early non-SR: die Studienteilnehmer werden nach der Induktion randomisiert und erhalten entweder die reguläre Konsolidierung (Kontrollarm) oder eine verlängerte Konsolidierung.

Therapie nach Zeitpunkt 2:

non-HR: die Studienteilnehmer erhalten eine multimodale Chemotherapie und im Anschluss eine Erhaltungstherapie. Sie erhalten keine primäre Indikation zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

HR: die Studienteilnehmer erhalten drei intensive Chemotherapieblöcke. Im Anschluss wird anhand von MRD an Zeitpunkt 3 bestimmt, ob die Teilnehmer sofort eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten oder weitere Therapieblöcke folgen.

• neu diagnostizierte akute lymphoblastische Leukämie oder
• neu diagnostizierte akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL), die eines der folgenden Kriterien erfüllt: biphänotypisch mit überwiegender Zugehörigkeit zur T- oder B-Zelllinie, bilineär mit einer dominanten lymphoblastischen Population oder bei Vorliegen einer guten Begründung dafür, einen solchen Patienten mit einem ALL-basierten Therapieregime zu behandeln
• neu diagnostizierte akute undifferenzierte Leukämie
• Alter <18 Jahre (bis 17 Jahre und 365 Tage) am Tag der Diagnose
• Behandlung in einem teilnehmenden Zentrum
• schriftliche Einverständniserklärung für die Teilnahme an der Studie und für die Weiterleitung und Verarbeitung von Daten

• Ph+ (BCR-ABL1 oder t(9;22)-positive) ALL2
• Bilineäre Leukämie mit einer lymphoblastischen und einer separaten nicht-lymphoblastischen (≥ 10% der Gesamtzellen) Blastenpopulation
• Vorbehandlung mit Zytostatika
• Glukokortikoid-Vorbehandlung mit ≥ 1 mg/kg/Tag für mehr als zwei Wochen während des letzten Monats vor der Diagnose
• Beginn der Behandlung nach einem anderen Protokoll
• Grunderkrankung, die eine Behandlung nach dem Protokoll nicht zulässt
• ALL diagnostiziert als Zweitmalignom bei vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie
• Vorliegen einer Schwangerschaft oder Stillzeit
• Sexuell aktive Jugendliche, die nicht willens sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl-Index <1) bis 12 Monate nach Ende der antileukämischen Therapie anzuwenden
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, mit Ausnahme von Begleitstudien zur Supportivtherapie, die vom Sponsor genehmigt wurden
• Lebendimpfung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung