SIOP PNET 5 MB

Primäre Fragestellung: Low-Risk Gruppe

Es wird bei Kindern und Jugendlichen mit Standardrisiko-Medulloblastomen und einem biologischen Niedrigrisikoprofil untersucht, ob die 3-Jahre Ereignis-freie Überlebensrate ((3-J-EFS) über 80% liegt, wenn diese mit kraniospinaler Bestrahlung (23,4 Gy) plus Boost auf die primäre Tumorregion und Dosis-reduzierter Chemotherapie behandelt werden.

Primäre Fragestellung: Standard-Risk Gruppe

Es wird bei Kindern und Jugendlichen mit Standardrisiko-Medulloblastomen und einem durchschnittlichen biologischen Risikoprofil untersucht, ob sich die ereignisfreie Überlebenszeit nach einer Behandlung mit oder ohne Carboplatin während der kraniospinalen Radiotherapie (23,4 Gy plus Boost auf die lokale Tumorregion) gefolgt von einer modifizierten Erhaltungschemotherapie unterscheidet.

Low-risk-group (LR)

• WNT positives MB (CMB, DMB)
• mit CTNNB1 somatischer Mutation
• Alter <16 Jahre
• M0
• -Resttumor <1,5cm2

Radiotherapy:
CNS: 23,4 Gy
Spine: 23,4 Gy
Primary tumour boost: 30,6 Gy
Total dose to primary: 54 Gy in 30 daily fractions of 1.80 Gy

Chemotherapie:
Die Erhaltungschemotherapie startet 6 Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 6 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR, Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge 27 Wochen.

Standard-risk-group (SR)

• Gruppe 3/4 (non WNT/ non SHH) oder SHH-TP53 Wildtype
• CMB / DMB
• CMYC/NMYC neg. oder Gruppe 4 NMYC pos./CMYC neg.
• M0
• Resttumor <1,5cm2

Strahlentherapie:
Gehirn: 23,4 Gy
Rückenmark: 23,4 Gy
Primärer Tumorboost: 30,6 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 54 Gy in 30 Fraktionen
Zusätzlich je nach Ergebnis der Randomisierung mit oder ohne Carboplatin 35 mg/m² 5x/Woche parallel zur Bestrahlung.

Chemotherapie:
Die Erhaltungschemotherapie startet 6 Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 8 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR, Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge 36 Wochen.

WNT-HR:

• WNT positiv mit HR-features:
• Alter ≥ 16 years und / oder
• M+ und / oder
• Resttumor +
• CMB, DMB oder LCAMB
• MYC/MYCN negativ oder positiv
• WNT ohne CTNNB1 Mutation (falls keine Keimbahn APC-Mutation)

Strahlentherapie:
<16 Jahre und >= 16 Jahre ohne Metastasen: CSI 23.4 Gy, Primärtumor 54.0 Gy
≥ 16 Jahre und < 16 Jahre mit Metastasen: CSI 36.0 Gy, Primärtumor 54.0 Gy

Chemotherapie:
Die Erhaltungschemotherapie startet 6 Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 6-8 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR, Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge mindestens 36 Wochen.

SHH-TP53

• TP53 Keimbahn Analyse mandatorisch
• alle histologischen Subtypen
• M0 and M+
• >3-5 Jahre ohne Alterslimit nach oben

Strahlentherapie (mit wöchentlichem VCR 1,5mg/m2):

Keimbahn TP53mut M0: Fokale RT
Sicherheitsabstand 23.4 Gy, Tumor 54.0 Gy,

Keimbahn TP53mut M+:CSI 23.4 Gy, Tumor 54.0 Gy

Somatische TP53mut: CSI 36.0 Gy, Tumor 54.0 Gy

Chemotherapie:
SKK-like” Chemotherapie (mit i.ventr. MTX):
Woche 1: Doxorubicin (oder Carboplatin)/VCR
Woche 3, Woche 5: HD-MTX/VCR
Woche 7: Carboplatin/VCR

PNET5-Register

• Keimbahnveränderungen, die eine Krebsprädisposition verursachen oder die Toleranz von Chemo- und oder Radiotherapie betreffen, außer TP53 für SHH Typ MB
• Jedes Alter, alle histologischen Subtypen, alle molekularen Untergruppen, alle klinische Stadien
• Verpflichtende Eindendung von qualitativ hochwertigem biologischen Material, inklusive frisch gefrorenem Tumormaterial und Blut

Registerziele:
Dokumentation der initialen Präsentation, der Behandlung und des Outcomes.
Es findet keine spezielle Therapieempfehlung von Seiten der Studienzenttrale statt.

• Age at diagnosis, at least 3 - 5 years (depending on the country) and less than 22 years. The date of diagnosis is the date on which surgery is undertaken
• Histologically proven medulloblastoma, including the following subtypes, as defined in the WHO classification (2007): - classic medulloblastoma, - desmoplastic/nodular medulloblastoma; pre-treatment central pathology review is considered mandatory.
• Standard-risk medulloblastoma
• Submission of high quality biological material including fresh frozen tumor samples for the molecular assessment of biological markers (such as the assessment of MYC gene copy number status) in national biological reference centers.
• No amplification of MYC or MYCN (determined by FISH)
• LR: Low-risk biological profile, defined as ß-catenin nuclear immunopositivity by IHC (mandatory) and / or mutation analysis (optional);
• SR: average-risk biological profile, defined as ß-catenin nuclear immunonegativity by IHC (mandatory) and mutation analysis (optional) .
• CTC grades < 2 for liver, renal, haematological function
• no significant sensineural hearing deficit
• No medical contraindication to radiotherapy or chemotherapy,
• No identified Turcot and Li Fraumeni syndrome.
• Written informed consent (and patient assent where appropriate) for therapy according to the laws of each participating country.
• National and local ethical committee approval according to the laws of each participating country (to include approval for biological studies).

• One of the inclusion criteria is lacking;
• Other histology than classic medulloblastoma or desmoplastic/nodular medulloblastoma;
• Medulloblastoma is no standard-risk;
• Patients who are pregnant:
• Female patients who are sexually active and not taking reliable contraception;
• Patients who cannot be regularly followed up due to psychological, social, familial or geographic reasons;.
• Patients in whom non-compliance with toxicity management guidelines can be expected.