CoALL-08-09

Akute lymphoblastische Leukämie, Primärerkrankung

Sequentielle Phase II/III AMG Studie, multizentrisch mit 2 Randomisierungen

Primäre Studienziele

• Prüfung der Sicherheit und Effektivität der Kombinationstherapie Clofarabin/PEG-ASP bei Hochrisiko-ALL Patienten in der Phase II
• MRD basierte Prüfung der zytotoxischen Effizienz von Clofarabin im Vergleich zu hochdosiertem Cytarabin in Kombination mit PEG-Asparaginase in Phase III
• Randomisierter Vergleich der Häufigkeiten infektiöser Komplikationen nach Daunorubicin versus Adriamycin Gabe in der Reinduktion

Sekundäre Studienziele

• Vergleich der Sicherheitsprofile von Clofarabin/PEG-Asparaginase versus hochdosiertem Cytarabin/PEG-Asparaginase
• MRD basierter Effizienzvergleich zwischen Clofarabin/PEG-Asparaginase bzw. Hochdosis Cytarabin/PEG-Asparaginase gegenüber MTX/CPM/ASP in Studie CoALL 07-03 (retrospektiver Vergleich)
• Bestimmung des Einflusses der MRD basierten Stratifizierung in CoALL 08-09 auf das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben im historischen Vergleich der CoALL Vorgängerstudien
• Bestimmung des Gesamtüberlebens und des ereignisfreien Überlebens im randomisierten Vergleich zwischen den Therapiearmen Clofarabin/Asparaginase und Hochdosis-Cytarabin/Asparaginase in Studie CoALL 08-09

Die CoALL 08-09 Studie ist eine prospektive, multizentrische Therapieoptimierungstudie zur Verbesserung der Prognose von Kindern mit
akuter lymphoblastischer Leukämie. In Abhängigkeit von prognostischen Risikofaktoren [Periphere Leukozytenzahl (/nl) bei Diagnose (1. Blutbild bei Aufnahme) Alter bei Diagnose, immunologischer Subtyp] wird die Therapie stratifiziert in die Low-Risk und High-Risk Gruppe. Nach der ersten Stratifizierung erfolgt eine 2. Stratifizierung gemäß dem Ergebnis der MRD Messung an Tag 29 für B-Vorläufer ALL Patienten und Tag 29 sowie 43 für T-ALL Patienten.

Zur Prüfung von Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination von Clofarabin mit PEG-Asparaginase erhalten alle Hoch- Risiko Patienten (B-Precursor mit MRD Last ≥ 10⁴ an Tag 29, sowie T-ALL Patienten mit einer MRD Last ≥ 10³ Tag 43) diesen Block ohne Randomisierung, bis mindestens 41 Patienten rekrutiert sind. In Abhängigkeit von der Entscheidung des DSMC und des Genzyme review board wird im Anschluss die Phase III gestartet. In Phase III werden Clofarabin und Cytarabin randomisiert jeweils mit PEG-ASP kombiniert und bei Patienten mit B-Precursor ALL im Anschluss an die Induktionstherapie, bei Patienten mit T-ALL im Anschluss an den ersten Intensivblock CPM/MTX/ASP verabreicht.

Ein Viertel der Patienten mit B-Precursor ALL weist am Ende der Induktion keine messbare MRD Last auf. Diese Patienten werden von der Randomisierung ausgenommen. Ebenso werden Patienten mit T-ALL und einer MRD Last < 10³ an Tag 29 von der Randomisierung ausgenommen.

Die zweite Randomisierung findet in der Reinduktion für alle Patienten der Gruppen 'Low Risk Standard', 'High-Risk Standard', 'LR-Intensiviert' und 'HR-Intensiviert' statt. Es werden für alle Anthrazyklingaben in der Reinduktion 30 mg/m² Adriamycin gegenüber 36 mg/m² Daunorubicin p.i. über 24 Stunden randomisiert.

• Kinder und Jugendliche ab dem vollendeten 1. bis zum vollendeten 18. Lebensjahr mit akuter Vorläufer-B- und T-Zell Leukämie mit Einverständnis des Patienten und/oder der Eltern
• Phase II: Hochrisiko-ALL definiert durch MRD Last: B-Vorläufer ALL mit d 29 MRD ≥10⁴ und T-ALL mit d 43 MRD ≥10³
• Phase III:d 29 MRD positive B-Vorläufer ALL und T-ALL mit d 29 MRD ≥10³
• Säuglinge und BCR/ABL positive Patienten werden nach gesonderten Protokollen behandelt

Für die Therapie mit Clofarabin:

• Phase II: B-Vorläufer ALL mit d 29 MRD <10-4 und T-ALL mit d 43 MRD <10³
• Phase III: d 29 MRD negative B-Vorläufer ALL und T-ALL mit d 29 MRD < 10³