Rhabdoide Tumoren des Zentralnervensystems (AT/RT) – Kurzinformation

Rhabdoide Tumoren sind sehr aggressiv wachsende embryonale Tumoren, die unter anderem im Zentralnervensystem entstehen können und dann AT/RT genannt werden. In diesem Text erhalten Sie die wichtigsten Informationen zu Krankheitsbild, Häufigkeit, möglichen Ursachen und Symptomen sowie zu Diagnose, Therapieplanung, Behandlung und Prognose der Erkrankung.

Autor: Maria Yiallouros, Freigabe: Prof. Dr. Dr. med. Michael C.Frühwald, Zuletzt geändert: 14.09.2020

Krankheitsbild

Rhabdoide Tumoren sind seltene, sehr aggressiv wachsende Tumoren, die vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern in den ersten zwei Lebensjahren auftreten. Sie gehören zu den embryonalen Tumoren, das heißt, sie gehen aus extrem unreifen (undifferenzierten) Zellen hervor. Rhabdoide Tumoren können in allen Geweben des Körpers entstehen. Am häufigsten sind jedoch Gehirn und Rückenmark (also das Zentralnervensystem), die Nieren und die Leber sowie die Weichgewebe (zum Beispiel im Bereich von Hals, Oberschenkel, Brustwand) betroffen.

Rhabdoide Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) werden auch als „atypische, teratoide, rhabdoide Tumoren – kurz AT/RT – bezeichnet.

AT/RT entstehen in etwa 50 % der Fälle im so genannten Kleinhirnbrückenwinkel im Bereich des Kleinhirns und befallen von dort aus invasiv die umliegenden Strukturen. Etwa 40 % der Tumoren finden sich oberhalb des Kleinhirnzeltes (supratentoriell), also zum Beispiel im Großhirn. Die restlichen AT/RT verteilen sich auf den Bereich der Zirbeldrüse (5 %), das Rückenmark (2 %) oder kommen an mehreren Stellen im Körper vor, sind also multifokal (2 %). Bei bis zu 20 % der Patienten mit AT/RT können zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen vorliegen.

Die folgenden Informationen betreffen ausschließlich die Rhabdoidtumoren des Zentralnervensystems. Informationen zu rhabdoiden Tumoren in anderen Bereichen des Körpers finden Sie hier.

Häufigkeit

Rhabdoidtumoren kommen insgesamt selten vor. Allerdings gehen Experten in Deutschland davon aus, dass das Auftreten dieser Tumoren bis vor kurzem zu niedrig eingeschätzt worden ist, da sie oft nicht als eigenständige Tumorarten erkannt, sondern anderen Erkrankungen zugeordnet wurden. So zum Beispiel wurde ein Rhabdoidtumor des Zentralnervensystems (AT/RT) aufgrund von feingeweblichen Ähnlichkeiten oft als Medulloblastom diagnostiziert. Die aktuellen Daten des Europäischen Registers für Rhabdoidtumoren (EU-RHAB) zeigen, dass AT/RT bei Säuglingen und Kleinkindern ebenso häufig auftreten wie das Medulloblastom, dem insgesamt häufigsten bösartigen Hirntumor bei Kindern und Jugendlichen. Laut EU-RHAB wurden in den vergangenen Jahren etwa 15-22 Patienten mit AT/RT pro Jahr in Deutschland registriert. (zu EU-RHAB siehe Kapitel „Therapieoptimierungsstudien und Register“)

AT/RT treten in fast Altersgruppen auf, am häufigsten betroffen (mit circa 80 %) sind jedoch Säuglinge und Kleinkinder in den ersten beiden Lebensjahren. Das Durchschnittsalter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei etwa 1,5 Jahren. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen (Geschlechterverhältnis: 1,2:1).

Ursachen

Die Ursachen für die Entstehung eines Rhabdoidtumors sind noch nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass fast alle (das heißt, über 95 % der) Rhabdoidtumoren – unabhängig von ihrer Lage im Körper – eine Veränderung in einem bestimmten Gen auf Chromosom 22 aufweisen. Es handelt sich dabei um das SMARCB1-Gen, welches für die Herstellung des Proteins SMARCB1 (auch INI1) zuständig ist. Dieses Protein spielt unter anderem eine wichtige Rolle für zelluläre Mechanismen wie Zellwachstum und Zellreifung (Differenzierung). Durch den Gendefekt (Mutation) kommt es zum Ausfall der Proteinproduktion, der in der Folge wiederum zu Zellentartung und Tumorentstehung führen kann.

Meist ist das veränderte SMARCB1-Gen nur in den Tumorzellen selbst nachweisbar, hervorgerufen durch eine spontane Entartung in einer Körperzelle. In selteneren Fällen (bei bis zu 30 % aller Patienten) sind auch die Zellen der Keimbahn (Keimzellen) und somit alle Zellen des Körpers betroffen (Keimbahnmutation). Ursache hierfür kann sowohl eine spontane genetische Veränderung in der Keimbahn des Patienten während der Embryonalentwicklung oder (sehr selten) eine von einem Elternteil ererbte Störung sein. In beiden Fällen ist die Erkrankung in Folge erblich, das heißt, das veränderte Gen und somit auch die Veranlagung für die Entwicklung von Rhabdoidtumoren kann an die Nachkommen weitervererbt werden. Fachleute sprechen von einem Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom oder Rhabdoid-Tumor-Prädispositions-Syndrom (von englisch: Rhabdoid Tumour Predisposition Syndrome, RTPS). Allerdings entwickeln nicht alle Patienten mit einer SMARCB1-Mutation einen Rhabdoidtumor. Neben SMARCB1-Mutationen sind Mutationen in SMARCA4 sehr selten Ursache für die Tumorerkrankung.

Gut zu wissen: Liegt ein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom, also eine Keimbahnmutation vor, haben auch die Geschwister eines erkrankten Kindes ein erhöhtes Krankheitsrisiko. Aus diesem Grund werden bei Verdacht auf einen erblich bedingten Rhabdoidtumor Vorsorgemaßnahmen für die Familie des betroffenen Patienten empfohlen (siehe Abschnitt „Diagnose“).

Symptome

Die Krankheitszeichen (Symptome) eines Rhabdoidtumors des Zentralnervensystems (AT/RT) richten sich (wie bei anderen Arten von ZNS-Tumoren) vor allem nach dem Alter des Patienten und der Lage und Ausbreitung des Tumors. Dabei werden allgemeine (unspezifische) und lokale (spezifische) Krankheitszeichen unterschieden.

Unspezifische Krankheitszeichen

Unspezifische Allgemeinsymptome treten unabhängig von der Lage des Tumors auf und ganz generell auch bei anderen Krankheiten, die nichts mit einem ZNS-Tumor zu tun haben. Bei Säuglingen und Kleinkindern, der Haupterkrankungsgruppe, äußern sie sich zum Beispiel durch schrilles Schreien, Unruhe, Müdigkeit, Lethargie, Trinkunlust/Nahrungsverweigerung, Erbrechen, Entwicklungs- und/oder Wachstumsstörungen. Sehr oft findet man auch eine Schiefhaltung des Kopfes bei Lähmung von Hirnnerven. Ältere Kinder können beispielsweise über Kopf- und/oder Rückenschmerzen oder Schwindelgefühle klagen; auch Leistungsknick, Konzentrationsstörungen und Wesensveränderungen gehören zu den möglichen Allgemeinsymptomen eines ZNS-Tumors.

Die Ursache für diese Symptome ist meist der langsam zunehmende Druck im Schädelinneren (oder Rückenmarkskanal), der direkt durch den wachsenden Tumor bedingt sein kann und/oder durch eine vom Tumor verursachte Zirkulations- oder Abflussstörung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor). Letztere kann auch zur Bildung eines Wasserkopfes (Hydrocephalus) führen. Bei Babys und Kleinkindern mit noch offenen Fontanellen kann eine verstärkte Zunahme des Kopfumfanges (Makrocephalus) auf einen Hirntumor hinweisen.

Spezifische Krankheitszeichen

Lokale (spezifische) Symptome hingegen können Hinweise darauf geben, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und welche Aufgabenzentren er dort beeinträchtigt. So kann ein Rhabdoidtumor im Bereich des Kleinhirns beispielsweise Störungen von Bewegungsabläufen, Sehstörungen, Gleichgewichts- und Gangstörungen hervorrufen, während ein Tumor im Großhirn unter anderem mit Halbseitenlähmungen, Krampfanfällen, Sprach- und Verhaltensstörungen sowie Störungen der Gefühlsempfindung einhergehen kann. Ein Tumor im Bereich des Rückenmarks wiederum kann durch starke Schmerzen und verschiedenartige Lähmungen (zum Beispiel der Blasen-Mastdarm Funktion) auf sich aufmerksam machen.

Gut zu wissen: In der Regel entwickeln sich Symptome bei Kindern und Jugendlichen mit einem Rhabdoidtumor aufgrund des schnellen Tumorwachstums im Laufe von wenigen Wochen.

Diagnose

Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese) und körperliche Untersuchung Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Zentralnervensystems, wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie). Denn bei Verdacht auf einen solchen Tumor sind umfangreiche Untersuchungen und die Zusammenarbeit von Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen notwendig, um festzustellen, ob tatsächlich ein bösartiger ZNS-Tumor vorliegt und, wenn ja, um welche Form des Tumors es sich handelt und wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist. Die Klärung dieser Fragen ist Voraussetzung für eine optimale Behandlung und Prognose des Patienten.

Bildgebende Verfahren zum Tumornachweis

Zur Verdachtsdiagnose eines Rhabdoidtumors des ZNS (AT/RT) führen – nach erneuter sorgfältiger Anamnese und körperlicher sowie neurologischer Untersuchung – zunächst bildgebende Verfahren wie die Ultraschalluntersuchung und die Magnetresonanztomographie (MRT). Für eine rasch erforderliche Abklärung kann auch eine Computertomographie (Notfall-CT) erforderlich sein. Mit Hilfe dieser bildgebenden Methoden lässt sich genau feststellen, ob ein Tumor des Zentralnervensystems vorliegt. Auch Lage und Größe des Tumors sowie seine Abgrenzung zu Nachbarstrukturen sind sehr gut sichtbar.

Gewebeentnahme (Biopsie)

Zur endgültigen Sicherung der Diagnose muss eine Gewebeprobe entnommen werden (Biopsie). Meist ist dazu ein chirurgischer Eingriff (Operation) erforderlich. Das entnommene Gewebe wird anschließend feingeweblich (histologisch), immunhistochemisch, zytogenetisch und molekulargenetisch untersucht. Insbesondere der Nachweis eines veränderten SMARCB1-Gens erleichtert die Diagnose eines Rhabdoidtumors (siehe Abschnitt „Ursachen“). Im Rahmen der immunhistochemischen Untersuchung kann durch eine spezielle Färbung des Tumorgewebes festgestellt werden, ob das SMARCB1-Protein aufgrund eines defekten Gens in den Zellen fehlt. Zytogenetik und Molekulargenetik dienen dem direkten Nachweis dieses Gendefekts.

Liegt tatsächlich eine SMARCB1-Mutation im Tumorgewebe vor, wird in der Regel auch das Blut molekulargenetisch untersucht, um eine Keimbahnmutation, also ein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom (RTPS), auszuschließen. Denn bei einer Keimbahnmutation enthalten auch die Blutzellen das veränderte Gen. Der Verdacht auf eine Keimbahnmutation ist besonders groß bei Kindern unter zwei Jahren, bei Patienten mit Tumoren an verschiedenen Stellen im Körper (synchronen Tumoren) oder bei einer entsprechenden Familienanamnese , das heißt, wenn in der Familie gehäuft Tumorerkrankungen aufgetreten sind.

Ist das Vorliegen eines Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndroms (RTPS) vor der Gewebeentnahme bekannt, kann die Diagnose unter Umständen auch allein durch eine Blutuntersuchung gestellt werden. Denn ein mittels bildgebender Verfahren festgestellter bösartiger Tumor bei einem Kleinkind, das in den Blutzellen eine SMARCB1-Mutation aufweist, ist mit an Sicherheut grenzender Wahrscheinlichkeit ein AT/RT.

Gut zu wissen: Die Diagnose einer Keimbahnmutation hat nicht nur Auswirkungen auf die Prognose des Patienten, sondern möglicherweise auch auf Familienangehörige, so dass entsprechende Vorsorgemaßnahmen getroffen werden sollten (siehe Empfehlungen bei Rhabdoid-Prädispositions-Syndrom unten).

Untersuchungen zur Ausbreitung der Erkrankung

Bestätigt sich der Verdacht auf einen Rhabdoidtumor, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich, um die Ausbreitung der Erkrankung im Körper (das Krankheitsstadium) zu bestimmen. Da Rhabdoidtumoren häufig Metastasen bilden und darüber hinaus von Anfang an in verschiedenen Körperregionen vorkommen können – zum Beispiel im Zentralnervensystem und gleichzeitig in der Niere – erfolgt bei Nachweis eines Tumors immer eine umfassende bildgebende Untersuchung des gesamten Körpers. In der Regel wird dazu eine Ganzkörper-MRT und ein MRT des Zentralnervensystems (Gehirn und Rückenmark) durchgeführt. Zusätzlich wird die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (der Liquor) auf Tumorzellen untersucht. Für die Liquorgewinnung ist eine Punktion im Bereich der Lendenwirbelsäule (Lumbalpunktion) notwendig.

Untersuchungen vor Beginn der Behandlung

Behandlungsvorbereitend können weitere Untersuchungen hinzukommen, zum Beispiel eine Überprüfung der Herzfunktion mittels Elektrokardiographie ‎(EKG) und/oder Echokardiographie‎ oder eine Elektroenzephalographie (EEG) zwecks Untersuchung der Gehirnströme. Umfangreiche Blutuntersuchungen dienen dazu, den Allgemeinzustand des Patienten zu überprüfen und festzustellen, ob die Funktionen einzelner Organe (zum Beispiel Nieren und Leber) beeinträchtigt sind oder Stoffwechselstörungen vorliegen, die vor oder während der Therapie besonders berücksichtigt werden müssen. Veränderungen, die möglicherweise im Laufe der Therapie auftreten, können anhand solcher Ausgangsbefunde und regelmäßiger Kontrolluntersuchungen zeitig erkannt und besser beurteilt werden.

Empfehlungen bei Verdacht auf ein Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom

Wird beim Patienten eine Keimbahnmutation und somit eine erbliche Veranlagung für die Entwicklung eines Rhabdoidtumors (Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom) festgestellt, besteht die Möglichkeit, dass die Erkrankung durch ein Elternteil an das Kind weitergegeben wurde. In den allermeisten Fällen entsteht diese Veränderung aber durch eine Neumutation. Bei Vererbung durch die Eltern hätten auch leibliche Geschwister des Patienten ein erhöhtes Risiko, an einem Rhabdoidtumor zu erkranken. Um ein solches Risiko auszuschließen oder gegebenenfalls frühzeitig diagnostische Maßnahmen bei Geschwisterkindern zu ergreifen, wird das Behandlungsteam den Eltern des erkrankten Kindes empfehlen, eine Blutuntersuchung vornehmen zu lassen. Fällt diese positiv aus, das heißt, liegt auch bei einem der Eltern eine Keimbahnmutation vor, sollte eine Blutuntersuchung der Geschwister erfolgen. Die Untersuchungen werden von humangenetisch spezialisierten Labors durchgeführt. Darüber hinaus empfiehlt sich eine entsprechende Beratung.

Therapieplanung

Wenn die Diagnose feststeht, erfolgt die Therapieplanung. Um eine möglichst individuelle, auf den Patienten zugeschnittene (risikoadaptierte) Behandlung durchführen zu können, berücksichtigt das Behandlungsteam bei der Planung bestimmte Faktoren, die die Prognose des Patienten beeinflussen (so genannte Risiko- oder Prognosefaktoren).

Einer der wichtigsten Prognosefaktoren bei Patienten mit einem AT/RT ist das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose. Es entscheidet darüber, wie intensiv die Therapie sein darf und wirkt sich somit auf die Überlebenschancen des Patienten aus. So kommt zum Beispiel eine Strahlentherapie – eine sehr wirksame Behandlungsmaßnahme bei Rhabdoidtumoren – bei Kindern unter 3 Jahren nur eingeschränkt und bei Kindern unter 18 Monaten in der Regel gar nicht in Frage. Auch die Verträglichkeit gegenüber anderen Standard-Therapiemethoden (wie Operation, Chemotherapie) ist bei sehr jungen Kindern eingeschränkt.

Weitere Prognosefaktoren sind die Art des Rhabdoidtumors (erblich oder nicht-erblich) sowie seine Lage und Ausdehnung. Das Vorliegen einer erblichen Erkrankung (Keimbahnmutation), zum Beispiel, gilt als ungünstiger Prognosefaktor, ebenso eine Metastasierung des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnose. In beiden Fällen wird eine dauerhaft vollständige Entfernung aller Tumormanifestationen (die nach bisherigen Erkenntnissen eine positive Prognose begünstigt) erschwert. Das Ansprechen der Erkrankung auf die Chemotherapie ist ein weiterer Prognosefaktor.

Alle Faktoren fließen in die Behandlungsplanung ein mit dem Ziel, für jeden Patienten das jeweils bestmögliche Behandlungsergebnis zu erreichen.

Behandlung

Die Behandlung eines Patienten mit Rhabdoidtumor muss in einer kinderonkologischen Behandlungseinrichtung erfolgen. Dort ist das hoch qualifizierte Fachpersonal (Ärzte, Fachpflegekräfte) auf die Behandlung krebskranker Kinder spezialisiert und mit den modernsten Therapieverfahren vertraut. Die Ärzte dieser Klinikabteilungen stehen in fachorientierten Arbeitsgruppen in ständiger, enger Verbindung miteinander und behandeln ihre Patienten nach gemeinsam entwickelten und stetig weiter verbesserten Therapieplänen.

Ziel der Behandlung ist, eine möglichst hohe Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten zu erreichen und gleichzeitig die Nebenwirkungen und Spätfolgen so gering wie möglich zu halten. Dies stellt bei den meist sehr jungen Patienten mit Rhabdoidtumor eine große Herausforderung dar. Vor allem Säuglinge und Kleinkinder sind besonders verletzlich; sie leiden sehr unter den akuten Nebenwirkungen und häufig schweren Langzeitfolgen einer aggressiven Therapie und sind daher meist nur schwer behandelbar. Der wichtigste Schritt vor oder während einer Therapie besteht daher darin zu entscheiden, ob ein Therapieversuch gemacht beziehungsweise fortgeführt werden soll und wenn ja, ob dieser auf Heilung (kurative Therapie) oder Schmerzlinderung (Palliativtherapie) ausgerichtet sein soll.

Seit 2007 werden Patienten mit einem Rhabdoidtumor nach einem einheitlichen Therapieplan im Rahmen des europäischen EU-RHAB-Registers behandelt (so genannte Konsensus-Therapiestrategie, siehe auch Kapitel „Therapieoptimierungsstudien / Register“). Die im Anschluss dargestellten Behandlungsmaßnahmen basieren auf den Empfehlungen des EU-RHAB-Registers.

Behandlungsmethoden

Für Patienten mit einem Rhabdoidtumor stehen als Therapieverfahren die Operation, die Chemotherapie und die Strahlentherapie zur Verfügung. In manchen Fällen kann auch eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Rückübertragung von zuvor entnommenen Blutstammzellen (autologe Stammzelltransplantation) in Frage kommen. Welche Verfahren angewandt werden, hängt in erster Linie vom Alter und Gesundheitszustand des Patienten sowie von der Art, Lage und Ausdehnung des Tumors (und somit seiner Operabilität) ab.

Prinzipiell sind Operation und Strahlentherapie die wichtigsten Behandlungsmaßnahmen bei Patienten mit einem Rhabdoidtumor. Sie lassen sich jedoch nicht bei allen Patienten durchführen. Die Chemotherapie (und gegebenenfalls Hochdosis-Chemotherapie) kann zur Verbesserung der Überlebenschancen beitragen und – gerade bei sehr jungen Kindern – die Zeit bis zum Einsatz einer Strahlentherapie überbrücken oder diese ersetzen.

Operation

Der erste Schritt bei der Behandlung eines Rhabdoidtumor-Patienten ist der Versuch, den Tumor so weit wie möglich zu entfernen – sofern der Tumor operabel ist. Denn es hat sich gezeigt, dass die Überlebenschancen umso besser sind, je radikaler der Tumor entfernt werden kann. Bei einem lokalen Tumor ohne Metastasen kann der chirurgische Eingriff auch wiederholt werden, um eine komplette Tumorentfernung zu erreichen. Leider ist jedoch in vielen Fällen (das heißt, bei circa 70 % der Betroffenen) keine vollständige Tumorentfernung möglich, ohne dass zu viel gesundes Gewebe mitentfernt werden müsste und ohne die Lebensqualität des Patienten zu gefährden. Dies hängt mit der oft ungünstigen Lage des Tumors, dem jungen Alter der Patienten und der häufig vorliegenden Metastasierung des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnose zusammen.

Erfolgt ein neurochirurgischer Eingriff [Neurochirurgie], wird – in Vorbereitung für die nachfolgende Chemotherapie – auch ein Zugang zu einer Hirnkammer (Hirnventrikel) gelegt. Durch diesen ventrikulären Zugang (es kann sich dabei zum Beispiel um ein Ommaya-Reservoir oder ein Rickham-Reservoir handeln) können Medikamente direkt in die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Hirnwasser, Liquor) verabreicht werden (siehe Folgeabschnitt).

Chemotherapie

Im Anschluss an die Operation erfolgt eine intensive Chemotherapie, um die Heilungschancen des Patienten zu verbessern. Bei der Chemotherapie werden zellwachstumshemmende Medikamente (Zytostatika) verabreicht, die darauf abzielen, Krebszellen in ihrem Wachstum zu stoppen oder zu vernichten. Um die Wirksamkeit der Behandlung zu optimieren, kommen mehrere und unterschiedlich miteinander kombinierte Zytostatika zum Einsatz, die blockweise verabreicht werden.

Die Standardchemotherapie im Rahmen der EU-RHAB-Empfehlung beinhaltet bis zu zwölf Therapieblöcke. Zu den eingesetzten Medikamenten gehören Doxorubicin (DOX) sowie Kombinationen aus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (abgekürzt: ICE) beziehungsweise Vincristin, Cyclophosphamid und Actinomycin D (VCA), die intravenös im Wechsel gegeben werden. Die Medikamente verteilen sich über den Blutkreislauf im ganzen Körper, daher spricht man auch von systemischer Chemotherapie. Um die Tumorzellen im Zentralnervensystem noch besser zu erreichen, wird zusätzlich das Zytostatikum Methotrexat (MTX) über einen Hirnventrikel direkt in das Hirnwasser appliziert (intrathekale oder intraventrikuläre Chemotherapie). Dies ist deshalb wichtig, weil die Blut-Hirn-Schranke Medikamente nur bedingt passieren lässt.

Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation

Bei manchen Patienten kann an Stelle der oben beschriebenen konventionellen Chemotherapie auch eine Hochdosis-Chemotherapie und nachfolgend eine autologe Stammzelltransplantation erwogen werden. In diesem Fall erhält der Patient im Anschluss an sechs Zyklen Standard-Chemotherapie (siehe Abschnitt „Chemotherapie“ oben) eine Behandlung mit Carboplatin und Thiotepa (CARBO/TT). Die verabreichte Zytostatikadosis ist bei dieser Therapie so hoch, dass auch widerstandsfähige Tumorzellen im Körper abgetötet werden.

Da die intensive Behandlung jedoch nicht nur die Krebszellen, sondern auch das blutbildende System im Knochenmark zerstört, werden dem Patienten vor der Hochdosis-Chemotherapie Stammzellen der Blutbildung (Blutstammzellen) aus Knochenmark oder Blut entnommen und nach Abschluss der Behandlung wieder zurückübertragen (transplantiert). Fachleute sprechen auch von autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (abgekürzt: autologe HSZT oder SZT). Voraussetzung für die Durchführung dieser Behandlung ist allerdings, dass bereits zuvor ein Großteil der bösartigen Zellen durch eine Standard-Chemotherapie zerstört werden konnte, also eine so genannte Remission erreicht wurde. Da es sich um eine belastende und sehr risikoreiche Behandlung handelt, sind auch das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten von Bedeutung.

Bislang ist unklar, ob die Hochdosis-Chemotherapie einen prognostischen Vorteil gegenüber einer konventionellen Chemotherapie hat. Mit einer derzeit in Planung befindlichen europaweiten Studie soll geprüft werden, ob eine Hochdosis-Chemotherapie (ohne Bestrahlung) der Standard-Behandlung aus konventioneller Chemotherapie und Bestrahlung unterlegen ist.

Weitere, allgemeine Informationen zur Stammzelltransplantation finden Sie hier.

Strahlentherapie

Während oder im Anschluss an die Chemotherapie kann, abhängig vom Alter des Patienten zum Zeitpunkt, eine Strahlentherapie erfolgen. Die Bestrahlung erfolgt mit energiereichen, elektromagnetischen Strahlen, die von außen durch die Haut auf die betroffene Region eingestrahlt werden. Sie verursachen Schäden im Erbgut der Tumorzellen und führen dadurch zu deren Absterben.

Die Strahlentherapie gehört – neben einer vollständigen chirurgischen Tumorentfernung – zu den wichtigsten Behandlungsmaßnahmen bei einem Rhabdoidtumor. Allerdings ist ihr Einsatz aufgrund der behandlungsbedingten Spätfolgen nur begrenzt möglich. Dies gilt in besonderem Maße für Säuglinge und Kleinkinder, deren Gehirn sich noch in der Entwicklung befindet: Eine Strahlentherapie zu einem frühen Zeitpunkt in der Entwicklung kann – so ist bekannt – unter anderem zu schwerwiegenden Störungen der normalen Intelligenzentwicklung (kognitiven Entwicklung) führen. Aus diesem Grund wird mittels Chemotherapie und gegebenenfalls Hochdosis-Chemotherapie versucht, eine Strahlentherapie so lange wie möglich hinauszuzögern oder ganz zu vermeiden.

Kommt eine Strahlentherapie in Frage, richten sich der Bestrahlungszeitpunkt, das Zielvolumen, die Strahlenart (Photonen oder Protonen) und die Strahlendosis nach dem Alter des Patienten, der entwicklungsabhängigen Gewebeempfindlichkeit und prognostischen Faktoren. Gemäß Therapieempfehlungen des EU-RHAB-Registers wird eine Bestrahlung bei Kindern mit lokalisierten Tumoren ab einem Alter von 12-18 Monaten erwogen. Bestrahlt wird die Tumorregion mit einer Strahlendosis von bis zu 54 Gray (Gy). Bei Kindern, deren Tumor sich über die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit im Zentralnervensystem verbreitet hat (leptomeningial metastasierte Tumoren), kommt ab einem Alter von drei Jahren eine Bestrahlung von Gehirn und Rückenmark in Betracht (kraniospinale Strahlentherapie). In diesem Fall wird eine Strahlendosis von 35,2 Gy auf das gesamte Zentralnervensystem plus eine Zusatzdosis (Boost) auf den Primärtumor (bis insgesamt 55 Gy) empfohlen.

Moderne Bestrahlungstechniken wie die so genannte Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) und vor allem die Protonentherapie sorgen dafür, Strahlenschäden an gesundem Gewebe zu minimieren. Bei manchen Patienten kann anstelle der konventionellen Strahlentherapie (mit Photonen) auch eine Protonentherapie in Frage kommen, zum Beispiel bei sehr jungen Kindern oder wenn die Protonentherapie gegenüber einer konventionellen Strahlentherapie deutlich im Vorteil ist.

Neue Therapieansätze

Trotz der derzeit zur Verfügung stehenden intensiven Therapiemethoden sind die Heilungsaussichten für Kinder mit einem AT/RT unbefriedigend. Dies gilt in besonderem Maße für Patienten in einer Hochrisiko-Situation (metastasierter Tumor, Keimbahnmutation und/oder junges Alter). Darüber hinaus führt die intensive Therapie nicht nur zu akuten Nebenwirkungen, sondern auch zu langfristigen Spätfolgen (zum Beispiel Hormonausfällen, die mit entsprechenden Entwicklungsstörungen einhergehen, oder Wahrnehmungseinschränkungen wie Hör- und Sehstörungen). Die Lebensqualität der Patienten kann dadurch nachhaltig beeinträchtigt sein.

Um neue Medikamente und Behandlungswege zu finden, arbeiten die Wissenschaftler intensiv an der weiteren Erforschung dieser Tumoren. Im Fokus stehen die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung und Ausbreitung von Rhabdoidtumoren führen. Durch die Untersuchung der Signalkaskaden, die in rhabdoiden Tumoren verändert sind, konnten inzwischen verschiedene Substanzen identifiziert werden, die möglicherweise bei der Behandlung von Rhabdoidtumoren von Nutzen sein können. Im Rahmen von Studien sollen vielversprechende neue Behandlungsansätze geprüft werden.

Für Patienten mit dem Rückfall eines AT/RT stehen im Rahmen individueller Heilversuche verschieden Ansätze zur Verfügung. Hierzu zählen zum einen epigenetisch aktive Substanzen wie das Decitabine oder aber auch das Medikament Ribociclib und sogenannte Checkpoint Inhibitoren. Leider gibt es aktuell keine offenen Phase I/II Studien für die betroffenen Kinder. Die Forscher des EU-RHAB Registers arbeiten akribisch daran, neue Medikament zu finden und anzuwenden. Dies sollte immer im Rahmen von klinisch kontrollierten Studien erfolgen (siehe auch Folgekapitel).

Therapieoptimierungsstudien und Register

In den großen Behandlungszentren werden Kinder und Jugendliche mit einem Rhabdoidtumor gemäß einheitlicher (standardisierter) Therapieprotokolle behandelt, die eine Verbesserung der Überlebenschancen dieser Patienten zum Ziel haben. Die Behandlung nach solchen Therapieprotokollen erfolgt in aller Regel im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien oder Registern.

Therapieoptimierungsstudien sind kontrollierte klinische Studien, die das Ziel haben, erkrankte Patienten nach dem jeweils aktuellsten Wissensstand zu behandelt und gleichzeitig die Behandlungsmöglichkeiten zu verbessern und weiter zu entwickeln. Patienten, die an keiner Studie teilnehmen, entweder, weil zum Zeitpunkt ihrer Erkrankung keine Studie verfügbar ist oder weil sie die Einschlusskriterien einer bestehenden Studie nicht erfüllen, werden oft in einem so genannten Register dokumentiert. Ein solches Register dient in erster Linie der Erfassung aller klinischen, molekulargenetischen und therapiebezogenen Patientendaten, anhand derer man sich ein besseres Verständnis der Tumorbiologie erhofft. Darüber hinaus unterstützt die zuständige Registerzentrale das Behandlungsteam in der Regel mit (unverbindlichen) Therapieempfehlungen auf der Grundlage der zum Zeitpunkt bekannten bestmöglichen Therapie, so dass der Patient auch außerhalb einer Studie optimal versorgt ist.

Aktuelle Studien und Register

Da es sich bei rhabdoiden Tumoren um sehr seltene Tumoren handelt, wurde 2007 – auf Initiative der Experten der Fachgesellschaft GPOH – im Rahmen einer Konsensuskonferenz in Italien entschieden, in einem Teil Europas alle Patienten mit Rhabdoidtumor im Europäischen Rhabdoidregister (EU-RHAB-Register) zu erfassen und nach einer einheitlichen Therapiestrategie (Konsensus-Therapie) zu behandeln. Das Behandlungsschema wurde im Rahmen eines internationalen Expertennetzes entwickelt und ist im Kapitel „Behandlung“ beschrieben. Es gilt für alle Rhabdoidtumoren (unabhängig von ihrer Lage im Körper) und muss an den einzelnen Patienten individuell angepasst werden.

22 Länder melden derzeit ihre Patienten in dieses EU-RHAB-Register. Kliniken in Deutschland, die Kinder und Jugendliche mit einer Krebserkrankung behandeln, sind gesetzlich dazu verpflichtet, betroffene Patienten in die entsprechenden Studien oder Register der Fachgesellschaft zu melden. Die Entscheidung, ob die Behandlung gemäß Registerempfehlung erfolgt, liegt bei der einzelnen Klinik. Sie sind als Eltern jedoch dazu berechtigt nachzufragen, ob Ihr Kind nicht nach den Empfehlungen von EU-RHAB behandelt werden kann. Die europäische Registerzentrale befindet sich an der Kinderklinik des Universitätsklinikums Augsburg unter Leitung von Prof. Dr. Dr. med. Michael C. Frühwald.

Prognose

Die Heilungsaussichten (Prognose) von Kindern mit einem Rhabdoidtumor haben sich im Rahmen von EU-RHAB zwar deutlich verbessert, sind aber trotz intensiver Behandlungsansätze insgesamt nach wie vor ungünstig. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen im Durchschnitt bei etwa 35 bis 50 %. Die Prognose für den einzelnen Patienten hängt wiederum von verschiedenen Faktoren ab. Entscheidend sind insbesondere das Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose, die Art des Tumors (erblich oder nicht-erblich), seine Größe, Lage und Ausbreitung und somit die Möglichkeit einer vollständigen Tumorentfernung.

Patienten mit einem lokalen, nicht-metastasierten, gut operablen und nicht-erblichen Rhabdoidtumor, die zum Zeitpunkt der Diagnose über 3 Jahre alt sind, haben in der Regel gute Heilungsaussichten, vorausgesetzt, der Tumor kann im Rahmen der Operation vollständig entfernt werden und es ist eine frühzeitige Bestrahlung möglich. Kinder zwischen dem 1. und 3. Geburtstag haben – in der gleichen Situation – ein höheres Rückfallrisiko und somit weniger günstige Heilungsaussichten. Besonders ungünstig ist die Prognose für Säuglinge und Kleinkinder unter 1 Jahr. Dasselbe gilt für alle anderen Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, sprich, einem Hochrisiko-Rhabdoidtumor. Dazu zählen Patienten mit einer Keimbahnmutation, also einer Veranlagung für die Entwicklung eines Rhabdoidtumors, sowie Patienten mit einem inoperablen Primärtumor oder einer metastasierten Erkrankung. Es gibt allerdings auch Patienten, die trotz ungünstiger Prognosefaktoren von einer Therapie (Operation, Chemotherapie, gegebenenfalls Hochdosischemotherapie und Strahlentherapie) profitieren, so dass ein Langzeitüberleben möglich ist.

Im Rahmen von Therapiestudien werden neue molekulare Therapieansätze erforscht mit dem Ziel, die Heilungschancen auch für diese Hochrisikopatienten zu verbessern.

Anmerkung: Bei den genannten Überlebensraten handelt es sich um statistische Größen. Sie stellen nur für die Gesamtheit der an dieser Form der Hirntumoren erkrankten Patienten eine wichtige und zutreffende Aussage dar. Ob der einzelne Patient geheilt werden kann oder nicht, lässt sich aus der Statistik nicht vorhersagen.

Literatur

  1. Kaatsch P, Grabow D, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Anual Report 2018 (1980-2017). Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz 2019 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ typo3temp/ secure_downloads/ 22605/ 0/ 2df4719687ba2596d4216218a4f4632763b64847/ jb2018s.pdf]
  2. Frühwald MC, Hasselblatt M, Nemes K, Bens S, Steinbügl M, Johann PD, Kerl K, Hauser P, Quiroga E, Solano-Paez P, Biassoni V, Gil-da-Costa MJ, Perek-Polnik M, van de Wetering M, Sumerauer D, Pears J, Stabell N, Holm S, Hengartner H, Gerber NU, Grotzer M, Boos J, Ebinger M, Tippelt S, Paulus W, Furtwängler R, Hernáiz-Driever P, Reinhard H, Rutkowski S, Schlegel PG, Schmid I, Kortmann RD, Timmermann B, Warmuth-Metz M, Kordes U, Gerss J, Nysom K, Schneppenheim R, Siebert R, Kool M, Graf N: Age and DNA-methylation subgroup as potential independent risk factors for treatment stratification in children with Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors (ATRT). Neuro-oncology 2019, [PMID: 31883020]
  3. Nemes K, Clément N, Kachanov D, Bens S, Hasselblatt M, Timmermann B, Schneppenheim R, Gerss J, Siebert R, Furtwängler R, Bourdeaut F, Frühwald MC, EU-RHAB consortium: The extraordinary challenge of treating patients with congenital rhabdoid tumors-a collaborative European effort. Pediatric blood & cancer 2018, 65:e26999 [PMID: 29418059]
  4. Frühwald MC, Hasselblatt M: Rhabdoide Tumoren des ZNS, der Nieren und des Weichteilgewebes. in: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer-Verlag GmbH Deutschland 2. vollständig überarbeitete Auflage 2018, 402 [ISBN: 978-3-662-43685-1]
  5. Nemes K, Frühwald MC: Emerging therapeutic targets for the treatment of malignant rhabdoid tumors. Expert opinion on therapeutic targets 2018, 22: 365 [PMID: 29528755]
  6. Nemes K, Bens S, Bourdeaut F, Hasselblatt M, Kool M, Johann P, Kordes U, Schneppenheim R, Siebert R, Frühwald MC, In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A (eds): Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome. GeneReviews 2017 [PMID: 29215836]
  7. Bartelheim K, Nemes K, Seeringer A, Kerl K, Buechner J, Boos J, Graf N, Dürken M, Gerss J, Hasselblatt M, Kortmann RD, Teichert von Luettichau I, Nagel I, Nygaard R, Oyen F, Quiroga E, Schlegel PG, Schmid I, Schneppenheim R, Siebert R, Solano-Paez P, Timmermann B, Warmuth-Metz M, Frühwald MC: Improved 6-year overall survival in AT/RT - results of the registry study Rhabdoid 2007. Cancer medicine 2016, [PMID: 27228363]
  8. Frühwald MC, Biegel JA, Bourdeaut F, Roberts CW, Chi SN: Atypical teratoid/rhabdoid tumors-current concepts, advances in biology, and potential future therapies. Neuro-oncology 2016, 18: 764 [PMID: 26755072]
  9. Rutkowski S, Trollmann R, Korinthenberg R, Warmuth-Metz M, Weckesser M, Krauss J, Pietsch T: Leitsymptome und Diagnostik der ZNS-Tumoren im Kindes- und Jugendalter. Gemeinsame Leitlinie der Gesellschaft für Neuropädiatrie und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2016 [URI: http://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-022l_S1_ZNS-Tumoren_Kinder_Jugendliche_2016-09.pdf]
  10. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW: The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta neuropathologica 2016, 131: 803 [PMID: 27157931]
  11. Benesch M, Bartelheim K, Fleischhack G, Gruhn B, Schlegel PG, Witt O, Stachel KD, Hauch H, Urban C, Quehenberger F, Massimino M, Pietsch T, Hasselblatt M, Giangaspero F, Kordes U, Schneppenheim R, Hauser P, Klingebiel T, Frühwald MC: High-dose chemotherapy (HDCT) with auto-SCT in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT): a report from the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB). Bone marrow transplantation 2014, 49: 370 [PMID: 24419520]